祝賀！2025年4月10日，北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）白凡教授、中山大學附屬第一醫院張弩教授等團隊合作再發Cancer Cell！伯豪生物再添一篇高水平單細胞測序項目文章！文章標題：Pan-cancer human brain metastases atlas at single-cell resolution。
期刊：Cancer Cell
影響因子：48.8
伯豪技術服務：單細胞RNA測序
導語
腦轉移（Brain metastases, BrM）是造成癌癥患者死亡的主要原因之一，約30%的癌癥患者會發生腦轉移，其中肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、結直腸癌是最常見的原發腫瘤來源。該研究通過自測和整合公共數據，對 108 例 BrM 樣本和 111 例原發腫瘤（PTs）樣本的單細胞 RNA 測序進行綜合分析，構建了迄今為止最大規模泛癌腦轉移高精度單細胞圖譜。其中，單細胞 RNA 測序由伯豪生物提供技術服務。
研究思路
該研究旨在構建一個泛癌種腦轉移的綜合單細胞圖譜，進而探究不同癌癥類型和亞型之間腫瘤微環境異質性。研究描述了腦轉移（BrMs）與原發腫瘤（PTs）之間細胞生態系統的重塑，識別與 BrM相關的跨癌種保守性特征。此外，研究首次在腦轉移領域鑒定出五種生態型（BrM-Ecotype），分別對應特定病理模式和臨床特征。
數據來源
自測數據：對來自77名患者的79個BrM樣本（包括乳腺癌，結直腸癌，食管鱗癌，肝癌，肺癌，黑色素瘤，胃癌和罕見的原發癌癥類型）進行單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）。
公共數據：從公共數據庫獲取了不同癌種（包括肺癌，結直腸癌，乳腺癌，肝癌，食管鱗癌和黑色素瘤等）共29個腦轉移瘤（BrM）樣本和111個原發腫瘤（PT）樣本單細胞數據。
主要技術
單細胞 RNA 測序
（技術服務由伯豪生物提供）
研究結果
1. 建人類泛癌BrM單細胞圖譜
通過將自測數據與公共數據整合，共獲得108例BrM樣本的泛癌單細胞RNA測序數據。數據質控后，共保留684,230個高質量細胞構建人類泛癌BrM圖譜。BrM單細胞圖譜鑒定出7種主要的細胞類型，進一步亞群細分識別出77種細胞類型和轉錄狀態。
2. 解析腫瘤腦轉移期間腫瘤微環境的重塑
為探討原發腫瘤的腫瘤微環境（TME）在腦轉移進展過程中的重塑情況，該研究進一步整合了公共數據中癌種匹配的111例原發腫瘤樣本（PT）單細胞數據，比較PT與BrM之間腫瘤生態系統的差異。研究創新性地開發了衡量腫瘤原位和轉移位細胞組成成分差異程度的度量指標——重構系數（Remodeling Index，RI），用于衡量各癌種腦轉移進程中的TME重塑程度（更高的RI值表示更大的重塑程度）。研究發現乳腺癌（BC）在BrM過程中經歷了最顯著的重塑，而結直腸癌（CRC）在PT和BrM之間的相似度最高。
3. 探究不同癌種的BrM相關特征
接下來，作者對轉移性腫瘤細胞（MTCs）進行了系統分析，以表征其轉錄組特征。通過染色體不穩定性（CIN）評估，非負矩陣分解（NMF），腫瘤標志性特征評分，以及PT與BrM組間差異分析等方法，系統全面的探究了不同癌種的BrM 惡性細胞跨癌種保守特征：包括染色體不穩定性增強、細胞增殖與血管生成通路激活，以及在BrM細胞中顯著富集一種神經樣細胞狀態。此外，研究還篩選出三個在不同癌癥類型中促進轉移調節基因：VEGFA、PNN和PLCG2，強調了其作為藥物靶點的潛力。
4. 解析BrM腫瘤微環境中細胞亞型組成及狀態
該研究進一步對PT和BrM腫瘤微環境中的內皮細胞、成纖維細胞、壁細胞，以及T/NK細胞、B細胞和髓系細胞進行亞群細分。識別出了一種特有的BrM富集內皮細胞亞群，其特點是淋巴血管生成和免疫抑制特征，與不良預后和免疫治療耐藥性相關。研究還發現，與原位腫瘤（PT）相比，BrM表現出較弱的T/NK細胞活化，及免疫抑制性髓系細胞占主導地位，這表明BrM中的免疫監視功能受損。
5. 解析BrM腫瘤微環境中細胞亞型組成及狀態
最后，基于BrM腫瘤微環境中包含的74個細胞亞型，利用基于相對細胞豐度的無監督層次聚類分析，作者在腦轉移生態系統中識別出五種生態類型（BrM-Ecotype）。通過多重免疫組化染色成功重現了每種生態類型的細胞組成。此外，研究還探究了不同生態類型與臨床特征（癌癥類型和亞型、性別、年齡和治療狀態）之間的相關性。這種基于生態類型的腫瘤分型為BrM的發病機制提供新的見解，并揭示針對精準醫學的新治療策略。
結論
該研究構建了迄今為止最大規模泛癌腦轉移高精度單細胞圖譜，系統全面解析了腫瘤腦轉移進程中腫瘤微環境的重塑，探究了BrM相關特征以及腫瘤微環境組成及細胞狀態，并提供了潛在可臨床干預的靶標。此外，研究首次在腦轉移中鑒定出五種生態型，為精準醫療提供潛在的新治療策略。