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實驗室里歡樂多:聊聊TGF-β超家族

作者:杭州聯科生物技術股份有限公司 2016-12-28T13:09 (訪問量:4695)

實驗室里有驚喜:聊聊TGF-β超家族


TGF-β家族

TGF-β超家族包括了TGF-β、活化素(Activin)、抑制素(Inhibin)、骨形態發生蛋白(BMP)、生長分化因子(GDF)等30多個成員。大致可分為TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS (Muellerian inhibiting substrate)兩個亞家族。具有調節細胞增殖、譜系分化、遷移、黏附和凋亡、胚胎發育、胞外基質形成、骨的形成和重建等重要作用。由于這種細胞因子能使正常成纖維細胞的表型發生轉化 (即在表皮生長因子EGF同時存在的條件下,改變成纖維細胞內壁生長特性而獲得在瓊脂中生長的能力,并失去生長中密度依賴的抑制作用)而命名為TGF-β。

家族之強大下圖可見一斑。(點擊我查看詳細掛圖)


既然是一個家族,他的“族人們”有何共同點呢?

家族成員共同點

? 功能性配體是一個由兩條12-15kDa稱為單體的多肽鏈通過二硫鍵連接組成的同源或異源二聚體。

? 每個單體表達為前體肽的C-末端,同時包含分泌用的短的N-末端信號序列(可借此跨國內質網)和一個長的200-300個氨基酸組成的長多肽。

?單體初級結構的C-末端包含一個高度保守的七個半胱氨酸結構域。這些半胱氨酸殘基中的一個用于形成鏈間二硫鍵橋,其他的參與形成分子內環的形成,即所謂的半胱氨酸結結構。

不同的種屬中TGF-β的表達如何呢?

在哺乳動物至少有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3及TGF-β1β2四個亞型。在鳥類和兩棲類動物還分別存在著TGF-β4和TGF-β5,對后兩者的生物學作用所知甚少。

TGF家族蛋白結構相對比較保守,沒有種屬特異性,且其異構體活性基本相同。


那么不同細胞中的表達又如何?

大多數正常細胞腫瘤細胞都可分泌一種以上的TGF-β。單核巨噬細胞、中性粒細胞成骨細胞、內皮細胞、淋巴細胞成纖維細胞、巨核細胞、間皮細胞、軟骨細胞和白血病細胞主要產生TGF-β1。角質細胞、卵泡粒膜細胞、神經膠質瘤細胞和猴腎 (BSC-1)等主要產生TGF-β2。間充質起源的細胞,如人黑色素瘤細胞(A-375)主要產生TGF-β3。

提到細胞因子,我們總是會想到對應的受體。那么TGF-β的受體有哪些呢?


TGF-βR存在著Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三種形式,其主要信息可以見上表。TGF-βRⅠ和Ⅱ共同組成有活性的TGF-β受體,但兩者參與不同的信號傳遞,且與不同的功能相關:TGF-β抑制細胞增值的作用必須有Ⅱ型受體存在;而Ⅰ型受體能介導TGF-β對細胞外基質的作用,并與TGF-β誘導的幾種基因表達有關。

TGF-β的功能有哪些呢?

1. 抑制細胞增殖、炎癥及免疫反應。

一方面TGF-β1可以調控細胞周期,使細胞停止在G1 期,或延長G1 期,進而抑制細胞增殖,誘導細胞分化或凋亡。

另一方面,TGF-β是有效的免疫抑制劑,可抑制機體的免疫功能,幫助腫瘤細胞逃避宿主免疫監視,并能抑制炎癥。抑制免疫功能的TGF-β主要是TGF-β1,其它TGF-β可能主要作用于其它組織。TGF-β1對T 淋巴細胞和其他免疫活性細胞如自然殺傷細胞和單核細胞等起負性調節作用,還可拮抗數種白細胞介素及腫瘤壞死因子、干擾素的作用。

此外,在不同的細胞中可通過一個Smad3依賴的機制抑制主要組織相容性復合體Ⅱ類抗原轉錄激活物而抑制主要組織相容性復合體Ⅱ的表達。TGF-β1能夠抑制多種T細胞活性:比如抑制T細胞表達細胞因子受體、抑制T細胞產生細胞因子和抑制T細胞的細胞毒性作用,它的抑制作用主要針對靜止狀態的T細胞,對已經活化的T細胞的作用未知。


2. 促進作用和趨化作用

TGF-β可促進間充質來源細胞的增殖和功能,促進施萬(Schwann)細胞增殖,促進成骨細胞分裂和合成基質蛋白;刺激單核細胞分泌TNF、TGF-α、FGF、IL-1和TGF-β。TGF-β能誘導多種細胞趨化,如成纖維細胞、單核細胞、中性粒細胞及角質細胞等。

TGF-β還可以誘導多種細胞和分泌細胞外基質蛋白、促進產生蛋白水解酶抑制劑,并能促進細胞表達整合素受體,這對胚胎形成、骨組織和軟組織愈合等有重要影響。


3. TGF-β對腫瘤的作用

TGF-β1在腫瘤的發生、發展過程中表現為兩種截然相反的作用:在腫瘤生長的早期, 腫瘤細胞表達少量的TGF-β1,TGF-β1可作為腫瘤的抑制物;但隨著腫瘤的進展,腫瘤細胞較多地表達TGF-β1,此時TGF-β1成為促進腫瘤生長的物質。在腫瘤發生的后期,TGF-β1 直接作用于腫瘤細胞,加速腫瘤的進程。

TGF-β1加速腫瘤的進程,促進癌的侵襲和轉移主要通過三方面的作用機制:增加瘤細胞與胞外基質的相互作用;增加血管生成;抑制免疫系統。

大量研究顯示,TGF-β1和血管內皮生長因子的表達呈正相關。TGF-β1 刺激腫瘤血管生成的作用可通過旁分泌途徑誘導血管內皮生長因子的表達,間接地刺激腫瘤血管的生成,同時血管內皮生長因子對 TGF-β1也有類似作用,二者共同促進血管的生成。


4. TGF-β調節炎癥反應的作用

TGF-β是一種強大的免疫反應調節劑,它可以放大免疫反應,在特定的條件下更能有效地介導免疫反應。在炎癥時,局部血小板釋放的TGF-β使單核細胞和成纖維細胞趨化,進一步誘導單核細胞釋放不同的生長因子和炎癥介質,使炎癥放大和損傷組織修復。

一旦單核細胞轉化為巨噬細胞,TGF-β又能抑制巨噬細胞的呼吸爆發(IFN-γ和TNF-α能逆轉這一作用),防止巨噬細胞的損傷作用,它還可以抑制TNF-α表達,抑制中性粒細胞和淋巴細胞與內皮細胞的粘附,從而起到抗炎的作用,阻止炎癥對機體的傷害。


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