近日，粵港澳大灣區精準醫學研究院（廣州）、仁濟醫院放療科團隊與蘭州大學第一醫院團隊在Advanced Science發表題為“Radiotherapy-Associated Cellular Senescence and EMT Alterations Contribute to Distinct Disease Relapse Patterns in Locally Advanced Cervical Cancer”的研究論文，該研究結果顯示，在局部和遠處復發的患者中，放療后細胞衰老途徑的表達水平發生了相反的變化。相比之下，在兩個復發組中，放療后上皮間質轉化模塊的表達都有所增加。細胞間相互作用、輻射后惡性細胞中的藥物靶點表達分析以及腫瘤組織的多重免疫熒光將白細胞介素-1受體I型（IL1R1）確定為潛在的治療靶點。研究證明，將IL1R1抑制劑阿那曲肽與輻射聯合使用可以減輕輻射對腫瘤細胞的影響。

宮頸癌，也稱為子宮頸癌，是女性生殖道惡性腫瘤，發生在子宮頸部位，最常見類型為鱗狀細胞癌。是癌癥相關死亡的第三大原因。病因主要為人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染，尤其是HPV16和18型。

宮頸癌也是全球女性中普遍且具有挑戰性的惡性腫瘤，盡管手術、放射治療和化學治療等治療方案取得了進展，但約40%～50%的宮頸癌患者初診時即為局部晚期疾病，部分患者因此失去了手術干預的機會。放射治療是局部晚期宮頸癌（LACC）的重要治療手段，但由于復發率高，預后仍然不佳。值得注意的是，LACC患者在接受放射治療后出現的疾病復發，表現為局部或遠處不同的復發模式。

部分患者在照射野內復發，而其他患者則發生遠處轉移。與局部復發患者相比，遠處腫瘤復發的患者總體生存率通常更低。這些不同的復發模式表明，可能有不同的生物學過程在起作用，并且它們可能受到放射治療誘導的細胞變化（尤其是在腫瘤微環境[TME]內）的程度和性質的影響。

TME由各種惡性腫瘤細胞和間質細胞組成，在腫瘤進展和治療反應中發揮著關鍵作用。然而，放射治療引起的復雜細胞反應以及驅動不同復發模式的潛在機制仍知之甚少。為了開發潛在的新型治療方法并改善接受放射治療的LACC患者的預后，需要更深入地了解這些過程。

越來越多的證據表明，放射治療在治療效果方面發揮著多方面的作用。雖然它能有效靶向并消除腫瘤細胞，但新興證據表明，放射治療也可能誘導細胞衰老，即細胞周期永久停滯的狀態，傳統上認為這種狀態能阻止腫瘤進展。然而，衰老細胞可以在組織中持續存在，分泌各種被稱為衰老相關分泌表型（SASP）的因子。SASP與促進炎癥、改變TME組成以及在某些情況下可能促進腫瘤生長有關。

此外，有研究表明，存活的腫瘤細胞在接受放射治療后可能發生上皮-間質轉化（EMT）。EMT是上皮細胞獲得間質特性的過程，與腫瘤侵襲性增加和對抗癌藥物產生耐藥性有關。這種轉化不僅促進了癌細胞的侵襲和轉移，還可能有助于產生癌干細胞，這是一群以高再生能力和對傳統療法耐藥而著稱的細胞亞群。目前尚不清楚放射治療誘導的衰老和EMT如何導致不同的疾病復發模式，以及這些過程是否相互作用，從而在個體接受放射治療后促進不同部位的腫瘤復發。

▲宮頸癌變軌跡。

基于研究背景，研究團隊假設細胞衰老和EMT可能相互作用，從而形成一種動態的細胞狀態，影響放射治療后的腫瘤行為和治療反應。

為了驗證這一假設，研究團隊對具有不同復發模式的LACC患者的治療前和治療中腫瘤樣本進行了單細胞核RNA測序。這種方法使團隊能夠表征TME對放射治療的關鍵反應變化。研究結果提供了與腫瘤復發相關的TME全貌的綜合概述，揭示了細胞衰老和EMT在LACC復發中的不同作用。

研究團隊還確定了白細胞介素-1受體Ⅰ型（IL1R1）作為經歷疾病復發患者的潛在治療靶點。該項研究的大大發現增強了對腫瘤復發機制的理解，并可能為開發更有效的治療方法以改善放射治療結果提供指導。此外，該項研究還可能有助于降低LACC患者疾病復發的風險。

研究團隊收集了來自17名LACC患者的腫瘤組織樣本，其中16名患者接受了根治性放療，1名患者接受了化療。樣本在冷凍狀態下保存，并使用標準協議提取RNA，以確保樣本的完整性和RNA的質量。通過對提取的RNA測序，并結合CellRanger pipeline進行處理，包括去多路復用、條形碼解析和基因計數等步驟。并使用Seurat包對測序數據進行質量控制和預處理，以確保數據質量和分析的準確性。最終通過分析推斷出的上皮細胞中的拷貝數變異（CNVs），鑒定了惡性腫瘤細胞。利用已知的標志基因對細胞類型進行鑒定，并對惡性細胞進行評分，評估其處于不同癌細胞狀態（如細胞衰老和EMT）的程度。

▲研究團隊根據患者的復發情況，將患者分為不同的復發組。通過比較放療前后樣本中癌細胞狀態和細胞衰老標志物的表達差異，揭示了細胞衰老和EMT與不同疾病復發模式之間的關聯。研究發現白細胞介素-1受體I型（IL1R1）在放療誘導的細胞衰老和EMT過程中發揮重要作用。結合IL1R1抑制劑anakinra與放療，可減輕放療對腫瘤細胞的影響，提示IL1R1可能是一個潛在的治療靶點。

綜上所述，該研究結果表明，放療可誘導宮頸癌細胞發生衰老和EMT，這兩種細胞狀態在LACC復發中起著關鍵作用。細胞衰老可促進癌細胞的克隆擴張和腫瘤再生，而EMT則增強了癌細胞的遷移、侵襲能力和對治療的抵抗性。研究過程中還發現IL1R1在放療誘導的細胞衰老和EMT過程中高表達，結合IL1R1抑制劑anakinra與放療，可顯著增強對宮頸癌細胞的殺傷效果，提示IL1R1可能是一個有前景的治療靶點。

這些發現不僅有助于更好地理解LACC的復發機制，還為開發新的治療策略提供了重要線索。未來，研究團隊將進一步探索IL1R1抑制劑與放療聯合治療的療效和安全性，以期為LACC患者帶來更好的治療效果。