摘要
本研究構建???Tc-MAG3 - 托夫森分子探針，通過 SPECT/CT 在大鼠、非人靈長類及健康志愿者中，經鞘內注射評估反義寡核苷酸（ASO）托夫森的中樞神經系統（CNS）分布與藥代動力學。結果顯示，探針可準確反映托夫森體內分布，跨物種均廣泛分布于脊髓與全腦；人類腦攝取在 4 小時內持續上升，而大鼠與 NHP 腦信號早期達峰后快速下降；脊髓清除在人類中持續 24 小時未達平臺，而動物模型在 6 小時后趨于平穩，整體輻射劑量安全。該方法為 ASO 類藥物 CNS 遞送可視化提供首個人體影像證據。
圖1：論文封面概要
方法
采用 MAG3 螯合策略標記托夫森，獲得???Tc-MAG3 - 托夫森探針（放射化學純度＞99%）。對大鼠（n=2）、非人靈長類（n=4）及健康志愿者（n=3）行腰椎鞘內注射，聯合未標記托夫森共同給藥（大鼠：240 μg；NHP：12 mg；人類：100 mg）。在多時間點（1h、6h、24h，人類增加 4h）開展全身 SPECT/CT 掃描，勾畫腦與脊髓 ROI，獲取時間-活性曲線，計算組織分布與輻射劑量。體內穩定性驗證顯示探針在 24h 內 >95% 完整。
分子影像設備應用
臨床前研究采用美迪索 nanoScan SPECT/CT成像系統，以 ???Tc 的特征能窗（140 keV ± 10%）采集 SPECT 信號，CT 用于解剖定位、衰減校正與圖像融合。臨床研究使用臨床用 SPECT/CT 設備。采用迭代重建與標準化圖像處理，定量計算 % ID/g 與 SUV 值，實現 CNS 內探針分布的跨物種精準可視化與對比。
分子影像設備實驗結果
SPECT/CT 清晰顯示探針沿脊髓向全腦快速擴散，人類腦攝取在 1–4 小時顯著上升，6 小時后趨于平穩；大鼠與靈長類腦信號早期達峰后快速下降，脊髓清除在人類中持續 24 小時未達平臺（圖 2）。
圖 2（原文 Fig.4A）：健康志愿者 SPECT/CT MIP 圖，直觀顯示托夫森在人體脊髓與全腦的廣泛分布。
研究結果
探針在體內 24 小時內穩定性 >95%（CSF 樣本除外，因活性低于檢測閾值），且 Re-MAG3-托夫森（非放射性類似物）與未標記托夫森在 CNS 組織中的濃度無顯著差異（Supplemental Figs. 2-4），證實探針可忠實反映未標記藥物分布?？缥锓N均優先沿神經軸分布，外周經肝腎代謝清除。劑量學估算顯示：NHP 有效劑量為 4.98 ± 0.12 μSv/MBq，人類有效劑量為 0.62 ± 0.112 mSv，均在安全范圍內（Supplemental Tables 1-2）。人類腦攝取動力學與嚙齒類、靈長類顯著不同：人類腦攝取在 1-4h 間上升，而動物模型腦信號早期達峰后快速下降。種屬間 CSF 體積與注射體積比例差異（大鼠 ~11%，NHP ~15%，人類 ~1%）是解釋該差異的關鍵因素。
研究結論
???Tc-MAG3 - 托夫森 SPECT/CT 可無創、精準示蹤 ASO 藥物在 CNS 的實時分布，證實托夫森經鞘內注射可廣泛滲透人腦與脊髓。人類與動物模型存在動力學差異，提示臨床前轉化需進行種屬校正。該分子影像平臺可普遍用于 ASO 藥物遞送優化與中樞靶向藥物開發（圖 3）。
圖 3（原文 Fig.2A）：大鼠 SPECT/CT 連續顯像圖，驗證探針在臨床前模型中的 CNS 分布與清除規律
原文出處DOI：10.2967/jnumed.125.270731
原文鏈接：http://jnm.snmjournals.org/lookup/doi/10.2967/jnumed.125.270731