繼ADC、核藥后，研發的風吹到了TCE藥物。T細胞重定向雙抗（T cell engager，TCE）能同時結合腫瘤相關抗原和T細胞表面CD3分子，通過將T細胞與腫瘤細胞橋聯而激活T細胞發揮抗腫瘤作用，該療法已成功應用于多種血液腫瘤的治療。在自身免疫疾病領域，它也是一種創新的治療性抗體，它可以將T細胞招募到病變部位，從而殺傷那些過度活躍的自身免疫細胞。隨著雙抗市場規模的擴張，CD3藥物呈現蓬勃發展的趨勢，國內外300多家公司涉足其中，也出現了多家BD重磅交易。8月9日默沙東以13億美元引進同潤生物的CD3/CD19雙抗CN201, 9月4日Vignette Bio 以超 6 億美元引進岸邁生物的 CD3/BCMA 雙抗 EMB-06，11月17日康諾亞BCMA/CD3雙抗CM336授權出海，達6.26億美元。除了主要針對血液瘤的重磅交易，CD3-TCE在自免疾病中的潛力也逐步被臨床研究證實。2024年4月《Nature Medicine》發表了一項初步研究，安進的CD3/CD19雙抗藥物Blinatumonomab在多藥耐藥性類風濕性關節炎患者中顯示出積極成果[1]。2024年9月，醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》發布的臨床研究顯示強生的CD3/BCMA雙抗Teclistamab在重癥系統性紅斑狼瘡患者中展示出了顯著療效[2]。
CD3靶點蛋白
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Cat No. |
Product name |
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C578 |
Human CD3E (C-6His) |
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CP19 |
Human CD3E (C-Fc) |
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C00E |
Human CD3E (C-mFc) |
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CY33 |
Human CD3E (C-Fc-Avi) |
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CW07 |
Cynomolgus CD3E (C-Fc) |
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C01S |
Human CD3D&CD3E Heterodimer (C-6His) |
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C03Y |
Human CD3D&CD3E Heterodimer (C-Fc-Flag&C-Fc-6His) |
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C33F |
Human CD3D&CD3E Heterodimer V2 (C-6His) |
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C09K |
Cynomolgus CD3D&CD3E Heterodimer (C-Fc-Flag&C-Fc-6His) |
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C08G |
Human CD3E&CD3G Heterodimer (C-Fc-6His&C-Fc-Flag) |
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C577 |
Human CD3D (C-6His) |
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CS63 |
Cynomolgus CD3d (C-6His) |
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CB97 |
Cynomolgus CD3d (C-Fc) |
熱門雙/多抗靶點蛋白
相關動物造模蛋白
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在雙抗的布局中，CD3是當之無愧的“核心靶標”，除去CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA等經典搭配，更多的靶點搭配正在研發中。根據藥渡數據庫統計，目前CD3相關在研藥物共計417種，其中409抗體藥物中多抗占比為378種，333種為雙抗。截至目前，CD3靶點共有12種批準上市藥物，10種藥物為雙抗。
表1 CD3-TCE上市藥物匯總（來源：藥渡）
CD3是一種多聚體蛋白復合物，包含epsilon (ε)、gamma (γ)、delta (δ)和zeta (ζ)4種多肽鏈，CD3ε、CD3δ、CD3γ和CD3ζ分別由CD3E、CD3D、CD3G和CD247基因編碼。由此組成三種不同的亞單位：CD3δε、CD3γε和CD3ζπ二聚體。CD3ε、CDδ和CD3γ的胞質尾部各包含一個免疫受體酪氨酸基激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM )， CD3ζ的胞質尾部包含三個ITAM，因此一個CD3復合物包含10個ITAM，對抗原結合十分敏感。
圖2 CD3結構示意圖[3]
CD3亞單位與T細胞受體的α和β鏈結合后組成完整的TCR–CD3復合物作為一個完整的功能單位發揮作用：提供啟動T細胞激活的“第一信號”，并決定免疫反應的特異性。TCR賦予結合特異性，同時CD3亞單位促進T細胞活化所必需的信號轉導。TCRαβ識別免疫突觸上抗原呈遞細胞上的pMHC復合物，位于CD3細胞內結構域的ITAM結構域介導信號的轉導，該結構域被Src家族激酶磷酸化。級聯反應最終導致第二信使（Ca2+、二酰甘油（DAG）和IP3）的產生和Ras的激活，這些介質通過NF-κB、AP-1和NFAT導致基因轉錄的上調，觸發T細胞的激活。所有CD3亞單位和TCR鏈的跨膜區通過帶相反電荷的氨基酸殘基之間的互補靜電相互作用而彼此緊密結合。這種互補的靜電組織使每個TCR/CD3亞單位的跨膜螺旋相互纏繞，將TCR/CD3復合物牢固地束縛在細胞膜中，并使其作為單一、獨立的功能單位在脂質雙層內移動。CD3作為T細胞免疫應答的關鍵調節點，通過干預CD3靶點，對T細胞的活化程度和免疫反應的強度進行調節，在免疫疾病治療和腫瘤免疫療法中具有重要意義。
圖3 TCR結構與T細胞活化途徑[4]
CD3靶點因其特殊的結構功能，雖然伴隨著細胞因子風暴(CRS)、效率低、治療耐藥性低等局限及挑戰，依舊是國內外抗體研發布局的重點。各藥企正在積極探索突破，伴隨著大量CD3藥物的臨床研發，期待更多的CD3藥物可以成為“治療之光”登陸市場。
近岸蛋白提供系列CD3靶點抗原及種類豐富的腫瘤靶點，適用于雙/多抗藥物開發。另外，CD3-TCE通過調控T細胞活性和免疫耐受機制，在多發性硬化癥等自身免疫性疾病中也有積極作用。
近岸蛋白現提供MOG蛋白，可用于實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE)動物建模，助力相關CD3-TCE的藥物藥效評價。同時，近岸蛋白提供經過ELISA/BLI驗證的參照抗體，可用于抗體藥物開發中的陽性對照及基礎科學研究中。
CD3靶點部分數據展示
Loaded Anti-Human CD3E mAb-mFc(NC079) on AMC Biosensor, can bind Human CD3E-Fc-6His&C-Fc-Flag(CY33) with an affinity constant of 0.6 nM as determined in BLI assay.
Loaded Anti-Human/Monkey CD3E mAb-Fc(NC006) on Protein A Biosensor, can bind Human CD3D&CD3E Heterodimer-His(C01S) with an affinity constant of 1.13 nM as determined in BLI assay.
相關參照抗體
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