前言
過去的糖尿病治療存在眾多桎梏：外源胰島素只能補償缺口，卻無法真正恢復身體自身的調控能力；而干細胞來源的 β 細胞替代療法雖然令人期待，卻又受制于因為免疫排斥、移植風險和高昂的細胞制造成本等難題，難以廣泛應用。
讓身體重新“學習”分泌胰島素，是治標治本的理想方案。而最近，一個出乎意料的新希望，來自于胃。
在人類的胃黏膜中，存在一類具有可塑性的祖細胞：胃上皮前體細胞。它們和分泌胰島素的胰腺 β 細胞同屬消化道，都源自內胚層譜系，在發育初期存在一段高度重疊的基因表達窗口，共享可被重新激活的潛在分化程序。這意味著胃上皮細胞并非完全鎖死在消化功能上，如果存在合適的分子信號，其同樣具備向胰腺樣命運轉化的可能。
2025年11月6日，哈佛大學、北京大學及康奈爾醫學院團隊合作，在期刊Stem Cell Reports發表論文“Modeling in vivo induction of gastric insulin-secreting cells using transplanted human stomach organoids”，對此首次給出了明確的人源證據。他們將來自人類胚胎干細胞（ESC）的胃類器官（hGOs）移植到小鼠體內，6個月后，通過多西環素（DOX）成功誘導出功能性胰島β細胞（占總移植體60%），并在糖尿病小鼠中實現了顯著的血糖改善。整個流程無胰腺來源、無需免疫抑制、且保留了胃上皮自我更新區，為“自體原位重編程”提供了可放大的類器官范式。
事實上，在過去幾年間，同一團隊已經在小鼠模型中展示過“胃細胞重編程為胃源胰島素分泌細胞（GINS）”的可能性。但這些工作多數仍停留在小鼠胃的重編程水平，無法回答最關鍵的問題——人類胃細胞是否也具備這種可塑性。而本研究中，他們使用了完全來自于人類細胞、在體外自組織而成的3D人源胃類器官，該模型具備與人胃相近的細胞和分子特性，能反映人類胃的真實發育和可塑性，從而首次證明，人類胃上皮前體細胞同樣具備重編程為胰島 β 細胞的潛能。
本研究不僅重新定義了胃在內分泌再生中的可能角色，也為未來自體化、低免疫風險的糖尿病治療揭開了全新的器官選項。
01 為什么選擇胃？——背景與策略設計
胰腺與胃同源于前腸，細胞命運在胚胎發育中受到一系列轉錄因子的調控，包括 PDX1、SOX9、NKX2-2 等。胃竇區域尤其富含上皮干/祖細胞，具有更高的可塑性。研究者發現，只要施加合適的重編程信號，胃上皮能“向后回溯”，重新激活胰腺樣基因程序。
這意味著胃來源細胞有天然的可重塑性，同時胃取材相對安全，組織再生快，便于未來實現自體細胞治療。因此，胃類器官成為驗證“人類胃組織能否產胰島素”的最關鍵模型。
有鑒于此，他們決定采用“人胃類器官先移植-后重編程”的策略，把待驗證的問題拆成三步：能否長期駐留？能否在體被誘導？能否逆轉高血糖？
02 人類胃類器官的培養與移植方案
為了讓人源胃類器官（hGOs）在體內能夠被“按需”轉向胰腺樣命運，研究團隊在分化前，就為胚胎干細胞（ESC）安裝了一套可控的重編程開關。其核心是 NEUROG3、PDX1 和 MAFA 這三個決定胰腺內分泌命運的關鍵轉錄因子（統稱NPM），它們被裝進一個帶有 Tet-On 開關的基因模塊中，并通過 CRISPR 精準整合到ESC基因組的 AAVS1 安全位點（人類基因組中不會干擾關鍵基因的位點）。
這樣，類器官里的細胞在生長和成熟過程中不會主動表達 NPM，直到研究者在移植小鼠體內后給予多西環素（DOX），Tet-On 系統被激活，NPM 才開始同步表達，誘導能夠分泌胰島素的 β 樣命運。
在體外生成成熟、結構完整的人胃類器官
接下來，研究團隊采用經典四階段方案：最初三天以 Activin A 誘導胚胎干細胞進入內胚層；隨后連續加入 CHIR99021、FGF4、Noggin，并在第三天補充視黃酸，使其進一步被模式化為后前腸，隨后包埋入三維 基質膠中，繼續在視黃酸、Noggin 與 EGF 的組合刺激下被引導至胃竇命運；歷經約 30 天的逐步誘導與三維擴增，最終形成結構清晰的 NMP-hGOs。
獲得的類器官包含上皮層與間質層，具備黏液細胞、內分泌細胞與胃上皮前體細胞（如SOX9? 胃祖細胞）等多類胃竇特征細胞，穩定表達 MUC5AC、SOX9、PDX1 等標志基因，整體形態與人類胃竇高度相似。
這一步至關重要，因為只有包含正確細胞譜系的類器官，才有可能響應后續重編程信號。
圖：從hESCs生成hGOs
將類器官移植入免疫缺陷小鼠
移植入小鼠睪丸脂肪墊后，NPM-hGOs可穩定生長達 6 個月，無異常增殖，無畸胎瘤，并進一步分化為酸性、黏液性、分泌肽類的高度成熟胃上皮，呈現出高度擬真的胃竇組織形態，并保持著繼續分化的能力。
這是第一次系統確認：人類胃類器官可以在體內長時間維持其生理結構，并保持重編程所需的干/祖細胞庫。
圖：hGOs可以移植并在小鼠體內長期維持
03 人類胃類器官重編程為控糖的GINS細胞
體內激活重編程因子，胃類器官開始分泌胰島素
接下來，研究團隊給移植小鼠喂食 DOX 觸發 NPM 表達，結果發現原本“專注消化”的胃上皮細胞開始迅速轉向胰島素樣命運，觀察到大量分泌胰島素的細胞（GINS）出現在類器官上皮中，且這些細胞表達關鍵 β 細胞標志（PCSK1、MAFB、PAX6、NKX2-2），并與周圍 PECAM1 陽性的血管網絡緊密貼合，具備把胰島素向基底側分泌、釋放到血液循環中的結構條件。胃黏膜天然具有向胃腔分泌胃酸等和向血液循環分泌激素、肽類等的兩種分泌方向，研究同樣在小鼠血清中檢測到人源胰島素，證明胰島素可以通過進入血液循環，避免在胃中的消化分解。
單細胞測序顯示，60% 以上的移植 NMP-hGOs 中出現了密集的 GINS 細胞。且這些被重編程的細胞不僅在基因表達上接近 β 細胞，還呈現出成熟 β 細胞才具備的代謝和分泌路徑，說明這并非簡單的“胰島素陽性染色”，而是真實具備功能的β樣細胞群體。
圖：NPM-hGOs可在體內生成GINS細胞
功能驗證
在 STZ 糖尿病模型中，給予 DOX 的移植了NPM-hGOs的小鼠出現快速而持續的血糖下降，并在葡萄糖耐量實驗中表現明顯改善。血液中可檢測到人源胰島素，這證明了類器官產生的胰島素成功進入循環。
總而言之，研究團隊成功在體內將胃類器官“逆命運重編程”，變成可控糖的胰島素細胞來源。
圖：移植的NPM-hGOs分泌胰島素并改善實驗性糖尿病
04 該研究的突破性意義
研究團隊通過基因編輯的ESC誘導培養hGOs，移植小鼠后成功誘導了向GINS的命運轉化，對前文提出的三個問題：能否長期駐留？能否在體被誘導？能否逆轉高血糖？均給出了肯定的解答。
這項研究最具顛覆性的意義在于，它提出了一條完全不同于傳統細胞治療的道路：
有望成為真正的“自體細胞療法”來源
未來若能從患者自身取胃黏膜細胞，擴增成胃類器官，再在體內重編程，就能繞過他體免疫排斥、長期免疫抑制以及專一化生產流程的高成本與瓶頸。換句話說，患者自己的胃組織，有可能變成自己的胰島β細胞來源，直接生產胰島素進入血液循環，從而降低血糖、改善葡萄糖耐量。
更重要的是，胃黏膜是人體最容易采集、再生能力最強、可擴增性上皮組織之一，取材比胰腺活檢安全一萬倍，且胃上皮每 3–7 天整體更新一次，提供了豐富的重編程原材料。如果未來能直接取患者自身的胃細胞，擴增成胃類器官，再通過合適的分子遞送方式在體內進行重編程，那么胰島素細胞的來源將不再依賴供體。
體內重編程避免了“干細胞批次變異”問題
hiPSC 的制備與分化存在不可控批間差異，導致各實驗室難以獲得一致的 β 細胞功能。而胃類器官在體內環境中更加穩定、成熟度更高，能減少“器官在培養皿里不成熟”的問題。
05 與臨床的距離
盡管成果令人振奮，但研究者也在論文中強調了幾個現實挑戰。
首先，當前仍依賴基因編輯（CRISPR）與藥物誘導，不適合直接用于人體。未來或可開發mRNA藥物、AAV 靶向遞送或肽/小分子替代重編程因子等方案，以達到“在人體胃黏膜局部注射即可誘導”的安全方案。
其次，目前的胃類器官未形成胰島狀結構，而是散在的 β 樣細胞。盡管在動物模型中，散在的 β 樣細胞仍然能改善血糖，但人體中是否需要更結構化的“微胰島”，尚未可知。不過過去的研究顯示，重編程的細胞可能隨著時間自行聚集成島狀結構，這為未來留出空間。
其三，自體細胞重編程無法回避 1 型糖尿病的自身免疫問題。即便是利用患者自身的組織重建 β 樣細胞，依舊存在成為免疫系統攻擊靶點的可能。這意味著未來仍可能需要局部免疫保護技術。
但無論如何，這項突破至少說明，人體胃組織確實可以被重編程為可改善血糖的胰島素細胞來源，這項技術的發展路線可行且具有實用前景。
06 總結
人類胃類器官在體內產生功能性胰島素細胞的意義，遠超一個單純的概念驗證。它指向未來糖尿病治療的三重革新：
器官來源革新：不再依賴胰腺可再生性極低的組織，而轉向更易采集、更新快的胃黏膜。
治療模式革新：從體外細胞培養—移植系統，轉向體內直接重編程。
成本結構革新：自體化帶來更低成本，也讓個體化治療變得可量產。
過去十年，類器官從“模型”變成“療法候選”，而胃類器官重編程路線則進一步展示了器官工程帶來的治療可能性。未來如果能解決遞送方式、免疫保護與安全性控制，這將為數以百萬計需要胰島素替代的患者帶來新的希望。
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參考資料
Lu J, Kim H, Zhu J, et al. Modeling in vivo induction of gastric insulin-secreting cells using transplanted human stomach organoids. Stem Cell Reports. Published online November 6, 2025. doi:10.1016/j.stemcr.2025.102708