摘要
PIK3CA 相關疾病因胚胎期體細胞功能獲得性突變引發，常累及周圍神經導致嚴重神經癥狀，機制尚不明確。本研究構建施萬細胞特異性 PIK3CA 功能獲得性突變小鼠模型，成功復刻患者臨床特征，發現突變施萬細胞通過非細胞自主效應與鄰近細胞跨界通訊，驅動脂肪組織過度生長、毛囊增生及有氧糖酵解代謝重編程。早期給予 PIK3CA 抑制劑阿培利司可顯著改善癥狀、延長生存期，而延遲治療因藥物難以穿透髓鞘療效受限。該研究揭示了疾病發病新機制，為 PIK3CA 相關神經病變的精準治療提供了關鍵實驗依據。
方法
本研究遵循動物實驗倫理規范，通過雜交 R26StopFLP110 * 小鼠與 MPZ-Cre 小鼠，構建施萬細胞特異性 PIK3CA 功能獲得性突變（PIK3CA^MPZ-Cre+）小鼠模型，以同窩陰性小鼠為對照。采用行為學測試（曠場實驗、握力測試）評估神經功能，通過 HE 染色、半薄切片、透射電鏡觀察神經及周圍組織形態。分子影像方面，運用 nanoScan PET-CT 進行 FDG 顯像檢測代謝變化，MRI 評估神經鞘體積及皮膚厚度。采用 Western blot、免疫熒光驗證信號通路激活，代謝組學分析血漿代謝物變化，同時開展阿培利司不同時間點給藥的治療實驗。
分子影像設備應用情況
采用 nanoScan PET-CT 設備進行 FDG-PET/CT 顯像，小鼠禁食過夜后麻醉，經尾靜脈注射 FDG，45 分鐘后采集全身 PET-CT 數據，通過 PMOD 軟件勾畫坐骨神經等感興趣區，計算標準化攝取值（SUV）量化葡萄糖攝取。使用 MRI 設備進行全身 T2 加權脂肪抑制序列掃描及腦部聚焦掃描，借助 IntelliSpace Portal 軟件和 3D Slicer 手動分割，計算周圍髓鞘體積及皮膚厚度。
分子影像設備實驗結果
FDG-PET/CT 顯像顯示，PIK3CA^MPZ-Cre + 小鼠坐骨神經、臂叢神經的 FDG 攝取量顯著高于對照組，證實突變小鼠周圍神經存在有氧糖酵解代謝偏移（Fig. 3F）。MRI 檢測發現，突變小鼠神經鞘彌漫性肥厚，皮膚厚度顯著增加，與病理觀察到的神經增大、周圍脂肪組織異常增生結果一致，為疾病表型提供了無創可視化證據。
原文Fig. 3F：FDG-PET/CT 顯像定量分析圖，清晰展示 PIK3CA 突變小鼠坐骨神經和臂叢神經的 FDG 攝取量顯著升高，直觀呈現神經組織有氧糖酵解代謝特征
研究結果
1. 突變小鼠自 P21 起出現震顫、毛發異常、運動能力下降等神經癥狀，隨年齡增長進展為體重減輕、慢性低血糖，中位生存期僅 16 周，坐骨神經顯著增大且髓鞘結構異常。
2. 突變僅發生于施萬細胞，卻驅動鄰近脂肪細胞 AKT 通路激活、毛囊增生，證實存在非細胞自主跨界通訊效應。
3. 突變小鼠血漿代謝組呈現乳酸、丙酮酸升高的 Warburg 效應特征，周圍神經 FDG 攝取顯著增加，提示代謝重編程。
4. 阿培利司早期給藥（P10 起始）可顯著改善神經癥狀、減少異常髓鞘纖維，延遲給藥（P60 起始）因藥物難以穿透髓鞘療效不佳。
原文Fig. 1H：坐骨神經大體標本及半薄切片圖，直觀顯示 PIK3CA 突變小鼠神經顯著增大，橫截面積增加且有髓纖維密度降低
結論
本研究首次明確施萬細胞 PIK3CA 功能獲得性突變是導致周圍神經病變的核心原因，其通過非細胞自主效應調控鄰近組織生長及代謝重編程，為疾病發病機制提供了全新視角。研究證實阿培利司對突變相關神經病變具有治療潛力，但療效高度依賴治療時機，早期干預可有效改善預后，而髓鞘成熟后藥物穿透受限導致延遲治療效果不佳。該發現不僅為 PIK3CA 相關神經病變的臨床治療提供了關鍵參考，也為開發跨細胞通訊靶向藥物、優化治療窗口提供了重要實驗基礎。
原文Fig. 4A：K不同時間點給予阿培利司治療后，突變小鼠的生存獲益差異
①原文出處DOI：10.1073/pnas.2424867122