題目： 
N6-甲基腺苷修飾通過調控外泌體生物合成，可形成胃癌腹膜轉移的免疫抑制性前轉移生態位。
N⁶-methyladenosine-regulated exosome biogenesis orchestrates an immunosuppressive pre-metastatic niche in gastric cancer peritoneal metastasis
DOI: 10.1002/cac2.70034
期刊: Cancer Communications

影響因子: 24.9
發表時間: 2025-05-15
發表單位：山東大學
文章摘要：
背景：胃癌腹膜轉移在臨床上具有挑戰性，因為治療選擇有限且預后不良。胃癌腹膜轉移（稱為轉移前生態位（PMN））發生的分子機制及其與 N 的關系⁶-甲基腺苷（M⁶A）修改仍不清楚。
方法：作者使用87個切除的胃癌組織和4個公開數據集來探討甲基轉移酶樣3（metyltransferase-like 3，METTL3）表達與胃癌腹膜轉移之間的關聯。m⁶A的作用通過外泌體處理或巨噬細胞修飾，在免疫活性小鼠模型中探索PMN形成、外泌體或巨噬細胞。通過質譜、RNA/miRNA測序、RNA免疫沉淀、雙熒光素酶測定和細胞中ras相關蛋白Rab-27A（RAB27A）的點突變，揭示了關鍵基因和調控機制。文章使用酶聯免疫吸附測定、流式細胞術和細胞毒性測定評估巨噬細胞和T細胞功能檢測。
結果：METTL3 在胃癌細胞中的過表達通過甲基化 mRNA A502 堿基來增強 RAB27A 的翻譯，這得益于m⁶A“識別”YTH N⁶-甲基腺苷 RNA 結合蛋白 F1 （YTHDF1），并導致外泌體生物發生增加。miRNA-17-92簇富集于METTL3過表達的細胞來源外泌體和靶向SRC激酶信號抑制劑1（SRCIN1），以激活腹膜巨噬細胞中的SRC原癌基因、非受體酪氨酸激酶（SRC）信號傳導。巨噬細胞激活使細胞因子的產生偏向腹膜中的免疫抑制特征，升高白細胞介素 （IL）-10 和腫瘤壞死因子 （TNF） 的水平，并降低 IL-1 和 IL-6 的水平。這些細胞因子轉移抑制了 T 細胞增殖和細胞毒性活性，從而產生免疫抑制性 PMN 并導致腹膜轉移。在臨床樣本中驗證了 METTL3、巨噬細胞和腹膜轉移之間的關聯。
結論：該研究確定了一個復雜的m⁶A由外泌體促進的巨噬細胞介導的腹膜 PMN 發展的調節機制。這些對胃癌腹膜轉移的見解為轉化研究提供了具有前景的發展方向。
部分結果展示：

圖6.外泌體 miR-17-92 簇通過 SRC 途徑調節巨噬細胞。（A）巨噬細胞中METTL3過表達的MFC細胞（METTL3-oe-exo）的外泌體下調的基因與miR-17-92簇的工具預測靶標之間的重疊。維恩圖在左邊，重疊基因在右邊。（H-I）在存在過表達miR-17-92簇的巨噬細胞的情況下，SRC抑制對T細胞腫瘤殺傷的影響，通過存活MFC細胞中的熒光強度（H）和熒光素酶密度（I）進行量化。n = 每組 3。星號表示 miR17-92-oe + 溶劑組和載體 + 溶劑組在（I）中相應的腫瘤與 T 細胞比率下的顯著差異。（J）METTL3-oe-exo miR-17-92在巨噬細胞極化和細胞因子破壞中的作用示意圖，有助于腹膜PMN的建立。
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圖片來源于文獻截圖