發表期刊：Environment International
發表時間：2021年5月
影響因子：9.621
合作客戶：南開大學
百趣提供服務：非靶標代謝組學
研究背景
新出現的證據證明了暴露于鄰苯二甲酸酯和雙酚與2型糖尿病(T2DM)之間的聯系，但這些關聯的潛在機制尚不清楚。代謝組學是一個強大的工具，可以識別疾病和化學暴露導致的差異代謝物和代謝途徑，這可能揭示潛在的機制。然而，關于代謝在PAE和雙酚暴露與T2DM相關性中的作用知之甚少。
研究過程及結果
1.人口特征
研究人群的平均年齡和BMI分別為56±7 歲、25.0 ±2.7 kg/m2。2型糖尿病患者與對照組在年齡、性別、BMI、吸煙狀況、運動狀態和血壓等方面均無顯著性差異。此外，病例中有糖尿病家族史的參與者比例高于對照組。
2.尿液中mPAEs和雙酚水平的檢測
對于T2DM患者，mBP、mMP和miBP是尿液中主要的mPAEs。mBP、mMP、mCMHP、mEP是對照組中的主要mPAEs。2型糖尿病患者尿mPAEs顯著高于對照組(p<0.05)。Spearman 相關分析表明，5種DEHP的代謝產物(即mECPP、mCMHP、mEHHP、mEOHP 和 mEHP)顯著相關，相關系數對照組為 0.350 至 0.886，T2DM 病例為 0.266 至 0.926(表S2和表S3,SI)。與對照組相比，在病例組中觀察到mPAEs之間的相關性更顯著。兩組尿液中BPAF、BPS、BPF 和 BPA 之間沒有顯著相關性。
3.血清代謝譜和潛在的生物標志物
圖1.正負模式下兩組的OPLS-DA得分圖
經過數據處理，分別獲得了正負模式下的1865個和1893個代謝物。PCA和OPLS-DA模式的評分圖兩組均有良好的分離效果且所有樣本幾乎在95%置信區間內(圖1)。根據選擇標準(即VIP>1，p<0.05)，分別在正負離子模式下鑒定出73種和51種差異代謝物。
圖2.差異代謝物通路分析
在本研究中，富集分析中p<0.05或拓撲分析中影響值大于0.2的途徑被認為是T2DM的關鍵因素。共選擇了精氨酸生物合成、半乳糖代謝、嘧啶代謝、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝、組氨酸代謝、d-谷氨酰胺和d-谷氨酸代謝、核黃素代謝和維生素B6代謝等8種途徑作為差異通路。這8種途徑涉及19種代謝物。與對照組相比，包括蔗糖、棉子糖、半乳糖醇、d-葡萄糖、半乳肌醇、肌醇、l-谷氨酸、精氨酸琥珀酸、l-天冬酰胺、二氫尿嘧啶、乳清酸、胸腺嘧啶、胞苷5′-單磷酸鹽(CMP)，和核黃素在T2DM患者血清中顯著上調。而其他(即l-精氨酸、l-組氨酸、瓜氨酸、維生素B6和脫氧胞苷) 在T2DM患者血清中顯著下調。
4.mPAEs和雙酚與篩選的代謝生物標志物的關聯
表1.差異代謝物響應值與尿中mPAEs含量在線性回歸模型中的回歸系數
相關性分析表明尿中mEOHP，mEHP，∑mDEHP、mCPP、miBP、mMP、 mPAEs與大部分上調代謝物呈顯著正相關，mEOHP、mCPP、miBP、mMP和 mPAEs水平與大多數下調代謝物呈顯著負相關（表1）。
進一步繪制了與氨基酸代謝和嘧啶代謝相關的代謝生物標志物變化的網絡圖。
圖4.氨基酸代謝和嘧啶代謝相關的代謝生物標志物變化的網絡圖
結論
基于研究結果，在非靶向代謝組學的基礎上，在T2DM組與對照組之間篩選了19個血清代謝生物標志物，主要與半乳糖代謝、氨基酸代謝和嘧啶代謝有關。在多重線性分析中，超過一半的尿mPAES，包括mEOHP、mEHP、∑mDEHP、mCPP、miBP、mMP和∑mPAEs，與篩選上調的代謝生物標志物呈顯著正相關，與篩選下調的代謝生物標志物呈負相關。結合作者之前的研究中上述尿液中mPAEs和T2DM風險之間的正相關，研究結果表明，暴露于PAEs可能通過干擾半乳糖代謝、氨基酸代謝（特別是精氨酸生物合成和丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝）和嘧啶代謝導致T2DM的風險。與PAEs不同，沒有明顯的結果表明代謝在暴露于雙酚和2型糖尿病風險之間的關聯作用。
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