諾獎啟示：Treg——腫瘤免疫的“剎車器”
2025年的諾貝爾生理學或醫學獎，將金光閃閃的獎章授予了調節性T細胞（Treg）的發現。Treg本是維持機體免疫平衡、防止自身免疫疾病的“守護神”。然而，在腫瘤微環境（TME）中，它們卻“叛變”為腫瘤細胞的幫兇，浸潤在腫瘤組織中，抑制效應T細胞的活化和功能，給免疫系統踩下“剎車”，形成所謂的“冷腫瘤”，導致免疫治療無效。
諾獎不僅是對Treg作用重要性的肯定，更將一個亟待回答的問題擺在了全球科學家的面前：在腫瘤內部，如何精準調控Treg，將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，釋放被抑制的抗腫瘤免疫力？
就在今年早些時候，一篇來自斯坦福大學的Science論文，揭示了腫瘤抵抗免疫攻擊的全新機制，并指出超越現有Treg調節策略的潛在靶點。
意料之外的“幕后黑手”：腫瘤源性EPO
在比較非炎癥型（T細胞稀少，“冷”）和炎癥型（T細胞豐富，“熱”）肝癌小鼠模型時，一個現象引起了科學家們的注意：那些對免疫治療無效的“冷腫瘤”小鼠體內，促紅細胞生成素（EPO）的水平異常之高。
EPO？那不是促進紅細胞生成、治療貧血的激素嗎？它怎么會出現在腫瘤免疫的故事里？
隨著探究的深入，一個驚人的真相浮出水面：原來，某些腫瘤細胞非常“狡猾”，它們大量分泌EPO，但目的并非制造紅細胞，而是進行一場精密的 “免疫政變”。
“策反”巨噬細胞：EPO的免疫壓制術
腫瘤分泌的EPO，精準地找到了它們在TME中的“幫兇”——高表達EPO受體（EPOR）的巨噬細胞。
在EPO的持續“蠱惑”下，巨噬細胞被“洗腦”成免疫抑制性的Kupffer細胞樣表型。它們不再履行抗原提呈、激活T細胞的職責，轉而開始促進Treg細胞的活化與極化，并抑制CD8+效應T細胞的浸潤與活化。
簡言之，來自腫瘤細胞的EPO，就像一個“總開關”，通過重編程巨噬細胞，開啟了一個利于Treg生存、抑制效應T細胞功能的“免疫荒漠”。
關鍵驗證：Bio X Cell抗體助力鎖定真兇
在這項前沿探索中，Bio X Cell的體內功能級抗體，作為關鍵研究工具，幫助科學家們撥開迷霧，確鑿地驗證了多個關鍵環節。
01 證實Treg是免疫抑制的執行者
為了證明Treg是EPO下游的關鍵效應細胞，研究團隊使用了αCD25和αCTLA-4等抗體，在小鼠體內清除Treg細胞。
方法：將3×10?過表達Epo的Hepa1-6細胞移植至C57BL/6小鼠肝臟，移植后第14、17及20天，分別腹腔注射2mg/kg Bio X Cell的αCD25（PC-61.5.3）和αCTLA-4（9H10）等抗體以清除Treg細胞，對照組注射IgG同型對照（Bio X Cell, hamster polyclonal），在第21天收集腫瘤及脾臟進行分析。
結果：在Epo過表達的頑固腫瘤中，清除Treg后，腫瘤發生了顯著消退。這直接證明，EPO介導的免疫逃逸，高度依賴于Treg的免疫抑制功能。
體內清除實驗分析Treg在EPO誘導的肝癌免疫抑制中的作用
02 確認CD8+ T細胞是最終的腫瘤“殺手”
當研究者敲除巨噬細胞上的EPOR后，腫瘤生長被有效抑制。但他們需要確認，這是否真的由T細胞介導，于是使用抗體在體內分別清除CD8+和CD4+ T細胞。
方法：首先構建LysM驅動的成熟髓系細胞（主要是肝臟和肝癌中的巨噬細胞）EPOR敲除，隨后利用流體動力學尾靜脈注射（hydrodynamic tail vein injection，HDTV）構建“冷腫瘤”肝癌模型。兩周后，小鼠腹腔注射4mg/kg αCD8（Bio X Cell，YTS169.4）、αCD4（Bio X Cell，GK1.5）或IgG同型對照（Bio X Cell，LTF-2），第一周兩次，隨后每周一次（總共6劑），測定總生存期。
結果：清除CD8+ T細胞后EPOR缺失帶來的抗腫瘤效果消失，證明打破EPO/EPOR軸所釋放的正是CD8+ T細胞介導的抗腫瘤免疫力。
CD8+或CD4+ T細胞清除對EPO/EPOR誘導的免疫抑制的影響
03 EPO信號阻斷與免疫檢查點阻斷完美協同
研究人員進一步探索了EPOR靶向敲除與免疫檢查點阻斷免疫治療的聯合效應，使用αPD-1抗體治療巨噬細胞EPOR敲除小鼠。
方法：通過HDTV給藥質?；旌衔锖?，小鼠每3天腹腔注射10mg/kg的αPD-1（Bio X Cell，RMP1-14）或IgG同型對照（Bio X Cell，2A3），總共5劑，生物發光成像評估腫瘤生長動力學，并測定總生存期。
結果：在PD-1抗體單藥無效的“冷腫瘤”中，“靶向EPO/EPOR信號+αPD-1抗體”組合實現了驚人的協同效應，所有小鼠的完全腫瘤消退！
巨噬細胞中EPOR的缺失增強對PD-1抗體免疫治療的應答
04 排除EPO通過EDMC實現免疫抑制
由于EPO能夠刺激紅系祖細胞誘導其分化為促腫瘤的紅系分化髓系細胞（EDMC），研究人員使用抗體在體內清除EDMC/紅系祖細胞以區分免疫抑制作用來自于EDMC還是巨噬細胞。
方法：HDTV后2周，小鼠每3天腹腔注射2mg/kg αTer-119（Bio X Cell，TER-119）或IgG同型對照（共9劑），測定總生存期，并觀察αPD-1抗體治療的聯合效應。
結果：EDMC/紅系祖細胞清除不能改善非炎癥型HCC小鼠的生存，也不能增強其對PD-1阻斷的響應，表明EPO對TME的免疫調節作用并非通過EDMC介導。
在“冷腫瘤”模型中分析EDMC對免疫耐藥的影響
展望未來：從基礎研究到臨床轉化
這項研究不僅發現了一個全新的免疫抑制軸心EPO/EPOR，將Treg、巨噬細胞和效應T細胞的調控聯系起來，更提示針對EPO/EPOR的干預可能成為下一代腫瘤免疫聯合治療。
從諾獎對Treg免疫學功能的肯定，到前沿研究對Treg在TME中調控機制的深入挖掘，Bio X Cell始終致力于為全球科學家提供高品質的功能級抗體，助力科學家探索未知機制，架起科學假說通向臨床轉化的橋梁。
Treg研究產品推薦
Bio X Cell提供兩個系列的小鼠CD25抗體（PC-61.5.3）常用于體內清除CD4+FoxP3+ Treg
參考文獻
1. Press release. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025.
2. Chiu, DK, et al (2025) Tumor-derived erythropoietin acts as immunosuppresive switch in cancer immunity. Science. 388(6745):eadr3026. doi: 10.1126/ science.adr3026.
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