由中國抗癌協(xié)會腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會遺傳性腫瘤標(biāo)志物協(xié)作組、中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會分子病理學(xué)組組織及行業(yè)知名專家共同參與撰寫的《同源重組修復(fù)缺陷臨床檢測與應(yīng)用專家共識》于近日在《中國癌癥防治雜志》正式發(fā)布。
同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）會產(chǎn)生特定的、可量化的、穩(wěn)定的基因組改變，可通過建立基于基因組特征分析的評估體系來預(yù)測腫瘤HRD狀態(tài)及其程度，已成為晚期卵巢癌患者臨床應(yīng)用PARP抑制劑的新型生物標(biāo)志物，也可能對乳腺癌、前列腺癌等腫瘤的PARP抑制劑和鉑類藥物的臨床用藥具有指導(dǎo)價值。此HRD專家共識結(jié)合國內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀，為臨床提供了以下7條HRD臨床檢測與應(yīng)用專家共識。
01. HRD定義描述
HRD通常指細胞水平的HRR障礙狀態(tài)，HRD會產(chǎn)生可量化的、穩(wěn)定的基因組改變，目前主要通過LOH、TAI和LST3個指標(biāo)的綜合檢測得出GIS，臨床實踐中以BRCA1/2基因致病性突變與GIS評估腫瘤HRD狀態(tài)。鑒于HRR通路以及細胞信號通路的復(fù)雜性，通過臨床檢測方法實現(xiàn)腫瘤細胞HRD全面而準(zhǔn)確的評估仍具挑戰(zhàn)。
02. HRD腫瘤臨床病理及分子特征
HRD是惡性腫瘤較為常見的分子標(biāo)記，卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌發(fā)生率較高；HRD陽性卵巢癌、乳腺癌表現(xiàn)出一定的臨床病理學(xué)特征，BRCA相關(guān)的遺傳性乳腺癌和卵巢癌表現(xiàn)更顯著。HRD是較穩(wěn)定的惡性腫瘤分子標(biāo)記，其評估通常不受腫瘤取材部位（同一部位不同病灶或原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶）影響。
03.HRD臨床檢測的應(yīng)用價值
HRD臨床檢測在PARP抑制劑治療晚期卵巢癌療效預(yù)測中具有重要的應(yīng)用價值，可對卵巢癌患者進行分層，優(yōu)化相應(yīng)治療決策，最大限度擴大PARP抑制劑臨床獲益人群；在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌中，其對PARP抑制劑或含鉑類藥物的臨床應(yīng)用可能也具有潛在的指導(dǎo)價值，相關(guān)研究尚在探索中。另外，我國尚無獲批的HRD檢測試劑，臨床實施檢測時應(yīng)依據(jù)患者腫瘤類型、分期與診療史，并在患者充分知情同意前提下，選擇與適應(yīng)證和（或）擬應(yīng)用的PARP抑制劑種類最匹配且經(jīng)嚴(yán)格性能驗證的商業(yè)試劑盒。
04.HRD臨床檢測規(guī)范化
HRD檢測優(yōu)先選擇3年以內(nèi)的石蠟包埋腫瘤組織，并觀察腫瘤細胞的含量和數(shù)量，以保證有足夠的腫瘤細胞用于檢測；若含量不足，應(yīng)進行富集，盡可能避免出血和壞死區(qū)域。新鮮組織不推薦作為常規(guī)檢測樣本類型，若使用需先評估其腫瘤細胞含量。建議提供患者配對外周血作為非腫瘤對照樣本，這有助于了解胚系BRCA1/2以及其他HRR相關(guān)基因突變情況。
05.HRD檢測技術(shù)選擇與確認(rèn)
基于SNPs的“基因組瘢痕”分析是當(dāng)前最具應(yīng)用前景的HRD臨床檢測方法，能從BRCA野生型腫瘤患者中有效篩選出PARP抑制劑治療的潛在獲益人群。當(dāng)前亟待推進我國相應(yīng)合規(guī)試劑盒的開發(fā)與驗證工作，其SNPs位點選擇與Panel設(shè)計應(yīng)著重把握我國人群的分子遺傳學(xué)特征，并積極倡導(dǎo)聯(lián)合開展PARP抑制劑前瞻性多中心臨床研究驗證。
06.HRD算法的標(biāo)準(zhǔn)化及精準(zhǔn)化
在HRD臨床檢測中，基于SNPs位點信息進行HRD評分計算的準(zhǔn)確度主要依賴于對SCNV的準(zhǔn)確分析；同時，通過WGS、WES等檢測技術(shù)獲取更多的基因組信息，有助于進一步提升HRD評分計算的準(zhǔn)確度；應(yīng)用人工智能技術(shù)輔助分析HRD的多維度特征，已展示出高效識別HRD陽性人群的潛在優(yōu)勢。必須強調(diào)的是，任何一種檢測方法、評分計算方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床正式應(yīng)用前，都需要經(jīng)過嚴(yán)格的性能分析與臨床效能驗證。
07.HRD報告建議
HRD臨床檢測報告內(nèi)容除重點描述BRCA1/2等HRR相關(guān)基因變異情況以及GIS計算數(shù)值外，還應(yīng)針對相應(yīng)癌種的PARP抑制劑療效預(yù)測價值進行解讀；HRD評分閾值判定與不同癌種、不同PARP抑制劑及其相應(yīng)適應(yīng)證有關(guān)。同時，目前尚缺乏HRD評分應(yīng)用于中國人群PARP抑制劑療效預(yù)測的大樣本臨床研究數(shù)據(jù)，報告應(yīng)著重闡述其檢測的局限性。
目前臨床上主要通過檢測基因組瘢痕或HRR基因突變間接評估HRD的狀態(tài)，但哪些生物標(biāo)志物應(yīng)納入HRD狀態(tài)評估尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在HRD評估中也還有許多問題亟待解決。
HRD檢測和臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化仍任重而道遠，但其應(yīng)用前景值得期待。目前，全球范圍內(nèi)僅有2款HRD檢測產(chǎn)品獲批，國內(nèi)尚無NMPA批準(zhǔn)的HRD檢測產(chǎn)品。
為了推動HRD的精準(zhǔn)評估及標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，進一步提高腫瘤診療水平，讓更多腫瘤患者獲益，菁良推出的HRD質(zhì)控品能夠滿足IVD市場上IVD企業(yè)參考品、試劑盒內(nèi)陰陽性參考品、試劑盒性能驗證、日常質(zhì)控等應(yīng)用需求。
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產(chǎn)品應(yīng)用
評估實驗及分析流程的穩(wěn)定性
檢驗HRD相關(guān)的LOH、LST、TAI每個獨立突變是否能準(zhǔn)確判斷
WGS數(shù)據(jù)與HRD panel對比，檢驗Panel設(shè)計
腫瘤與野生型的不同混合比例可用于判斷每個突變的檢測極限，確定腫瘤最低比例
陰陽性參考品/質(zhì)控品
現(xiàn)貨產(chǎn)品列表
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