免疫治療是目前一線轉移性非小細胞肺癌（mNSCLC）患者缺乏靶向基因突變的標準治療方法。在美國，Pembrolizumab（K藥）被批準用于一線治療PD-L1表達≥1% mNSCLC患者，且無論PD-L1表達如何，均可聯合化療。然而，PD-L1并不是一個很完善的生物標志物，因此，有必要開發新的生物標志物，以更好地識別可能對免疫治療有反應的患者，比如TMB。

?

TMB，即腫瘤突變負荷，是一種新興的生物標志物，即每兆堿基中體細胞突變的數目（mut/Mb）。在回顧性研究中，基于組織的TMB（tTMB）與某些基因（STK11, KEAP1等）在一定程度上可預測NSCLC患者的免疫治療療效及預后。但是，組織標本常常不能充分反映腫瘤的異質性，相比之下，液體活檢是簡單的，微創的，依從性好的，可隨時重復的，更能揭示腫瘤的異質性。ctDNA是由腫瘤細胞壞死或凋亡后進入血液的，現已廣泛應用于藥物的療效預測。

?

OAK，POPLAR及IMpower110研究證實，pTMB≥16 mut/Mb的NSCLC患者接受PD-L1單抗 Atezolizumab 的治療效果更好。類似的，MYSTIC研究證實，pTMB≥16或20 mut/Mb的NSCLC患者接受PD-L1單抗 Durvalumab ± CTLA-4單抗 Tremelimumab 與化療的聯合治療效果更好。但是，在以 PD-1單抗 Pembrolizumab 為基礎的免疫治療中，目前尚未有關pTMB和負相關基因的報道。

?

?

2020年2月26日，《Clin Cancer Res》（IF=8.911）在線發表了基線血漿腫瘤突變負荷（pTMB）預測轉移性非小細胞肺癌（mNSCLC）患者對帕博利珠單抗（K藥）單藥或聯合用藥的反應情況。

研究結果顯示：臨床持續獲益的患者，其pTMB顯著高于臨床未持續獲益患者，且免疫治療負相關基因（STK11/KEAP1/PTEN及ERBB2突變）在臨床未持續獲益患者中更常見；pTMB≥16mut/Mb 的患者，其PFS和OS顯著優于pTMB<16mut/Mb 的患者；pTMB≥16 mut/Mb聯合未突變的免疫治療負相關基因與PFS及OS顯著延長相關。

?

研究方法

66例新診斷為mNSCLC患者接受pembrolizumab單藥或聯合化療的一線治療，治療反應評估采用RECIST 1.1標準。對患者特征、6個月持續臨床獲益（DCB）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）與pTMB的相關性進行了評估。

?

pTMB的檢測產品為 Guardant Health 的 GuardantOMNI 500基因 NGS panel，大小 2.145Mb。pTMB的計算包括 SNVs 和 indels，胚系突變被過濾掉，此外，驅動和抗性基因突變及克隆性造血突變均被排除在外。

?

研究結果

66例患者中，52例（78.8%）可進行pTMB分析：

（1）中位pTMB為16.8 mut/Mb（1.9-52.5）；

（2） 持續臨床獲益（DCB）患者的 pTMB 顯著高于未持續臨床獲益（NDB）患者（21.3 mut/Mb vs 12.4 mut/Mb，P=0.003）；

（DCB患者的pTMB顯著高于NDB患者）

?

?

（pTMB-H患者與pTMB-L患者的PFS與OS情況）

?

（pTMB-H/L患者在免疫單藥及聯合治療中的PFS和OS情況）

（5） ERBB2 20號外顯子、STK11、KEAP1或PTEN等免疫治療負向基因突變在未獲DCB患者中更常見。pTMB≥16 mut/Mb聯合未突變的免疫治療負相關基因與PFS （P＜0.001）以及OS （P=0.009）顯著延長相關。

?

（pTMB-H與負相關基因未突變的患者PFS和OS更好）

?

研究結論

?

在mNSCLC患者中，pTMB≥16 mut/Mb與以 pembrolizumab 為基礎的一線標準治療后的PFS改善相關。同時，STK11/KEAP1/PTEN及ERBB2突變可能有助于識別對pembrolizumab單抗治療響應率不高的高pTMB值的患者（負相關）。這些結果應該在更大規模的前瞻性研究中得到驗證。

?

本次研究的結論雖然還需要更大規模的研究驗證，但此次的研究結果顯示，基于血漿的TMB（pTMB）檢測在指導免疫治療選擇方面具有潛在的臨床應用價值。

?

為了推動TMB這一生物標志物的研究，促進行業標準化規范化，菁良推出的全球首創TMB標準品能夠更好地幫助IVD企業進行流程質控、試劑盒性能確認及產品注冊報證等。

?

產品特點

?

?細胞來源的標準品高度模擬病人樣本

?提供腫瘤來源細胞系及正常組織來源細胞系的配對樣本

?產品形式豐富：gDNA、ctDNA

?經過多家行業頂級檢測公司測試，結果穩定一致

?提供標準品、配套完整WES數據、TMB分析流程及TMB參考值

?TMB值包含從3到23多個梯度

?使用ddPCR驗證tumor和normal cell的比例

參考資料：

1.Aggarwal C, Thompson JC, Chien AL, et al. Baseline plasma tumor mutation burden predicts response to pembrolizumab-based therapy in patients with metastatic non-small cell lung cancer [published online ahead of print February 26, 2020]. Clin Cancer Res.