多項研究表明，HR相關基因或蛋白的表達與腫瘤放療及藥物的敏感性相關，HRD作為一種新的生物標志物，在腫瘤的個體化治療中發揮著巨大的作用。

由于HRD細胞對PARPi抑制劑的敏感性，在腫瘤患者的用藥指導及預后監測中，HRD的檢測也是至關重要

HR基因檢測
HR是一條涉及到多個步驟的復雜的信號轉導通路，其中關鍵蛋白為BRCA1和BRCA2，攜帶BRCA1&/BRCA2基因的胚系有害突變的人群其一生中患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤和胰腺癌的風險增加。

BRCA與許多其他DNA修復蛋白相互作用，形成DNA損傷修復的復雜系統，這些蛋白包括ATM、RAD51、PALB2、MRE11、RAD50、NBN和FA蛋白等。研究表明，PALB2有害突變攜帶者終生患乳腺癌、胰腺癌的風險為普通人群的2~20倍，這些基因的突變、失活同樣導致DNA損傷修復功能的缺陷。

一項研究中對52426例腫瘤樣本進行了HRR相關基因致病突變檢測，HRR基因在21種腫瘤樣本中突變的總發生率為17.4%，突變最常發生在子宮內膜、膽道、膀胱、肝、胃與食管和卵巢腫瘤中，ARID1A是最常見的突變基因，其次是BRCA2、BRCA1、ATM等。

基于NGS技術可以評估許多HRR基因是否存在胚系或體系突變，但目前對于基因突變的注釋仍然是一大挑戰，此外單純檢測HR基因的突變也不能完全反映患者的HRD狀態。


基因組瘢痕
目前評價HRD的方法主要包括檢測BRCAm或HRRm來確定HRD的原因和通過HRD genomic scar檢測細胞基因組表征兩種方法，國際報道的卵巢癌PARPi抑制劑治療的相關研究主要選擇使用基因組瘢痕鑒定HRD。

目前已證實與HRD密切相關的基因組瘢痕包括基因組雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）、端粒等位基因不平衡（ telomeric allelic imbalance，TAI）、大片段遷移（large-scale state transition，LST）等，經過一系列算法可以得出HRD基因組瘢痕評分。

LOH、LST、TAI三個指標都能獨立預測基因組的穩定性，但三個指標都有獨特的定義，和基因片段長度有關，也會和所處的位置有關。將這三個標準組合到一起的HRD評分能更全面反應基因組不穩定的狀態。

隨著更多的癌癥基因組的標志物被開發，有研究認為突變模式的改變導致了癌癥的特征性發展，“Signature 3”被認為是潛在的HRD標志，存在于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌中。

一項 “個性化腫瘤基因組學”數據回顧研究中發現，在以WGS和RNA-Seq為特征的胃腸道惡性腫瘤患者隊列中，與HRD評分相比，“Signature 3”與TTPp的關聯更強。數據凸顯了“Signature 3”對HRD和BRCA狀態的補充具有潛在的預測意義，可用于確定可能受益于含鉑藥物治療的患者。

HRDetect是一個突變特征的加權模型，該模型結合了微同源介導的缺失、堿基替換/重排信號和基于基因組瘢痕的HRD指數的加權得分，能夠從FFPE樣本中高靈敏度、高特異性地識別BRCA基因缺陷型腫瘤。


HRD檢測臨床應用
腫瘤患者預后指導
根據導致HRD不同的原因將患者分為不同預后的亞型，對卵巢癌的個性化臨床管理具有積極作用。
乳腺癌及胰腺癌患者通過靶向測序，可以發現更多攜帶HRD/DNA損傷修復基因突變的患者，從而進行有針對性的含鉑藥物或PARPi治療。

腫瘤患者用藥指導
對于存在HRR功能異常的腫瘤，PARPi通過抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA復合物的形成，導致腫瘤細胞DNA損傷修復障礙和促發“合成致死”。多項臨床試驗表明，PARPi能夠使HRD患者獲益。
目前FDA已批準的2款PARP抑制劑：
1.盧卡帕利用于治療攜帶有害BRCA基因突變（胚系和/或體系）的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者
2.奧拉帕尼用于治療攜帶HRR基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者


HRD檢測面臨的挑戰
通過HRR基因突變以及基因瘢痕等檢測來評估HRD狀態可以幫助更多患者使用PARPi獲益，但由于許多變異的基因型-表型相關性尚不清楚，如何對檢測結果進行標準規范的解讀，以及如何對意義不明的變異進行注釋及解讀等一系列問題，使其無法保證臨床應用的準確性和有效性。

目前國內尚缺乏標準的HRD檢測產品，還需要中國人群自己的數據支持，包括算法及閾值的設定等。菁良HRD質控品可助力相應產品研發及質控，幫助更多腫瘤患者全面從 PARPi抑制劑中獲益。

HRD質控品產品應用
評估實驗及分析流程的穩定性
檢驗HRD相關的LOH、LST、TAI每個獨立突變是否能準確判斷
WGS數據與HRD panel對比，檢驗Panel設計
腫瘤與野生型的不同混合比例可用于判斷每個突變的檢測極限，確定腫瘤最低比例
陰陽性參考品/質控品

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以上產品我們也可提供上述腫瘤和正常細胞不同比例的混合樣本

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