多項研究表明，HR相關(guān)基因或蛋白的表達與腫瘤放療及藥物的敏感性相關(guān)，HRD作為一種新的生物標志物，在腫瘤的個體化治療中發(fā)揮著巨大的作用。
由于HRD細胞對PARPi抑制劑的敏感性，在腫瘤患者的用藥指導(dǎo)及預(yù)后監(jiān)測中，HRD的檢測也是至關(guān)重要
HR基因檢測
HR是一條涉及到多個步驟的復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中關(guān)鍵蛋白為BRCA1和BRCA2，攜帶BRCA1&/BRCA2基因的胚系有害突變的人群其一生中患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤和胰腺癌的風險增加。
BRCA與許多其他DNA修復(fù)蛋白相互作用，形成DNA損傷修復(fù)的復(fù)雜系統(tǒng)，這些蛋白包括ATM、RAD51、PALB2、MRE11、RAD50、NBN和FA蛋白等。研究表明，PALB2有害突變攜帶者終生患乳腺癌、胰腺癌的風險為普通人群的2~20倍，這些基因的突變、失活同樣導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)功能的缺陷。
一項研究中對52426例腫瘤樣本進行了HRR相關(guān)基因致病突變檢測，HRR基因在21種腫瘤樣本中突變的總發(fā)生率為17.4%，突變最常發(fā)生在子宮內(nèi)膜、膽道、膀胱、肝、胃與食管和卵巢腫瘤中，ARID1A是最常見的突變基因，其次是BRCA2、BRCA1、ATM等。
基于NGS技術(shù)可以評估許多HRR基因是否存在胚系或體系突變，但目前對于基因突變的注釋仍然是一大挑戰(zhàn)，此外單純檢測HR基因的突變也不能完全反映患者的HRD狀態(tài)。
基因組瘢痕
目前評價HRD的方法主要包括檢測BRCAm或HRRm來確定HRD的原因和通過HRD genomic scar檢測細胞基因組表征兩種方法，國際報道的卵巢癌PARPi抑制劑治療的相關(guān)研究主要選擇使用基因組瘢痕鑒定HRD。
目前已證實與HRD密切相關(guān)的基因組瘢痕包括基因組雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）、端粒等位基因不平衡（ telomeric allelic imbalance，TAI）、大片段遷移（large-scale state transition，LST）等，經(jīng)過一系列算法可以得出HRD基因組瘢痕評分。
LOH、LST、TAI三個指標都能獨立預(yù)測基因組的穩(wěn)定性，但三個指標都有獨特的定義，和基因片段長度有關(guān)，也會和所處的位置有關(guān)。將這三個標準組合到一起的HRD評分能更全面反應(yīng)基因組不穩(wěn)定的狀態(tài)。
隨著更多的癌癥基因組的標志物被開發(fā)，有研究認為突變模式的改變導(dǎo)致了癌癥的特征性發(fā)展，“Signature 3”被認為是潛在的HRD標志，存在于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌中。
一項 “個性化腫瘤基因組學”數(shù)據(jù)回顧研究中發(fā)現(xiàn)，在以WGS和RNA-Seq為特征的胃腸道惡性腫瘤患者隊列中，與HRD評分相比，“Signature 3”與TTPp的關(guān)聯(lián)更強。數(shù)據(jù)凸顯了“Signature 3”對HRD和BRCA狀態(tài)的補充具有潛在的預(yù)測意義，可用于確定可能受益于含鉑藥物治療的患者。
HRDetect是一個突變特征的加權(quán)模型，該模型結(jié)合了微同源介導(dǎo)的缺失、堿基替換/重排信號和基于基因組瘢痕的HRD指數(shù)的加權(quán)得分，能夠從FFPE樣本中高靈敏度、高特異性地識別BRCA基因缺陷型腫瘤。
HRD檢測臨床應(yīng)用
腫瘤患者預(yù)后指導(dǎo)
根據(jù)導(dǎo)致HRD不同的原因?qū)⒒颊叻譃椴煌A(yù)后的亞型，對卵巢癌的個性化臨床管理具有積極作用。
乳腺癌及胰腺癌患者通過靶向測序，可以發(fā)現(xiàn)更多攜帶HRD/DNA損傷修復(fù)基因突變的患者，從而進行有針對性的含鉑藥物或PARPi治療。
腫瘤患者用藥指導(dǎo)
對于存在HRR功能異常的腫瘤，PARPi通過抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA復(fù)合物的形成，導(dǎo)致腫瘤細胞DNA損傷修復(fù)障礙和促發(fā)“合成致死”。多項臨床試驗表明，PARPi能夠使HRD患者獲益。
目前FDA已批準的2款PARP抑制劑：
1.盧卡帕利用于治療攜帶有害BRCA基因突變（胚系和/或體系）的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者
2.奧拉帕尼用于治療攜帶HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者
HRD檢測面臨的挑戰(zhàn)
通過HRR基因突變以及基因瘢痕等檢測來評估HRD狀態(tài)可以幫助更多患者使用PARPi獲益，但由于許多變異的基因型-表型相關(guān)性尚不清楚，如何對檢測結(jié)果進行標準規(guī)范的解讀，以及如何對意義不明的變異進行注釋及解讀等一系列問題，使其無法保證臨床應(yīng)用的準確性和有效性。
目前國內(nèi)尚缺乏標準的HRD檢測產(chǎn)品，還需要中國人群自己的數(shù)據(jù)支持，包括算法及閾值的設(shè)定等。菁良HRD質(zhì)控品可助力相應(yīng)產(chǎn)品研發(fā)及質(zhì)控，幫助更多腫瘤患者全面從 PARPi抑制劑中獲益。
HRD質(zhì)控品產(chǎn)品應(yīng)用
評估實驗及分析流程的穩(wěn)定性
檢驗HRD相關(guān)的LOH、LST、TAI每個獨立突變是否能準確判斷
WGS數(shù)據(jù)與HRD panel對比，檢驗Panel設(shè)計
腫瘤與野生型的不同混合比例可用于判斷每個突變的檢測極限，確定腫瘤最低比例
陰陽性參考品/質(zhì)控品
現(xiàn)貨產(chǎn)品列表
以上產(chǎn)品我們也可提供上述腫瘤和正常細胞不同比例的混合樣本
如有其它HRD值的定制需求
可詳詢菁良銷售或技術(shù)支持
華東銷售經(jīng)理：13795223824
華北銷售經(jīng)理：18515375352
華南銷售經(jīng)理：18802030064
全國銷售總監(jiān)：18611746226
技術(shù)支持熱線：0755-25167057