1.Cell Metabolism | 循環甘油酸可預測果糖誘導的肝脂肪變性的抵抗力

2.Cell Metabolism | 骨骼肌中NAD的耗竭不會損害肌肉功能或加速衰老

3.Nature Communications | 綜合單細胞代謝組學和表型分析揭示了細胞氧化和衰老的代謝異質性

4.Cell Metabolism | 煙酸核苷維持NAD⁺穩態并改善與衰老相關的NAD⁺下降

5.Nature Aging | 小鼠衰老過程中脂質組景觀分析

6.Nature | 二甲雙胍抑制DNMT3A R882突變驅動的克隆性造血

7.Redox Biology | 牛磺酸通過調節硫''化氫和肝細胞因子IGFBP-1改善CCl₄誘導的小鼠肝損傷中的細胞衰老

8.Science | 腸道共生絲狀真菌通過次級代謝產物—CerS6—神經酰胺軸改善MASH

代謝功能障礙相關脂肪型肝?。∕ASLD）與過量果糖攝入密切相關，但其個體易感性機制尚不明確。本研究發現口服果糖耐量試驗（OFTT）后循環甘油酸水平可作為預測個體對果糖誘導肝脂肪變性抵抗能力的生物標志物，揭示腸道果糖代謝能力通過抑制肝臟從頭脂肪生成（DNL）介導MASLD易感性，為MASLD的個性化飲食干預提供了新方向。

①口服果糖耐量試驗中甘油酸水平與肝脂肪變性的負相關性：通過對C57BL/6、DBA/2J和FVB/NJ三種品系雌雄小鼠的縱向研究，OFTT后甘油酸的AUC與12周后肝脂肪變性程度呈顯著負相關，且在同品系內該相關性依然存在。¹³C果糖的同位素示蹤代謝流進一步證實，抗性品系FVB小鼠腸道對果糖-甘油酸的轉化效率顯著高于敏感品系，其血清甘油酸水平在慢性果糖干預后較敏感品系升高6倍，且與性別無關。相比之下，果糖或葡萄糖的AUC與肝脂肪變性無顯著關聯，表明甘油酸是果糖代謝相關的特異性預測因子。

②甘油酸升高反映腸道果糖代謝能力增強：門靜脈-體循環代謝物差異分析顯示，FVB小鼠的小腸在基礎狀態和慢性HFCS喂養后，均表現出更強的果糖轉化為甘油酸的能力。分子機制上，其十二指腸中Aldh1a1表達高、Tkfc表達低，二者比值與血清甘油酸濃度呈正相關?？股靥幚砦达@著影響甘油酸生成，提示宿主小腸代謝主導此通路。

③腸道果糖代謝通過抑制肝臟脂肪生成預防肝損傷：同位素示蹤代謝流顯示，FVB小鼠在慢性HFCS喂養后，肝臟從果糖合成脂質的能力顯著降低，DNL活性及關鍵酶Fasn和Scd1表達未顯著升高，且DNL與肝脂肪變性程度正相關。此外，FVB小鼠的空腹血糖、胰島素及胰島素抵抗指數（HOMA-IR）均較低，表明其代謝穩態更優。值得注意的是，FVB小鼠對高脂飲食誘導的脂肪肝仍敏感，提示果糖與脂肪的致肝損傷機制存在差異。

參考文獻

Ramirez CB, Ahn IS, Rubtsova VI, et al.  Circulating glycerate predicts resilience to fructose-induced hepatic steatosis. Cell Metab. 2025

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）作為能量代謝和細胞信號傳導的核心分子，其耗竭常被認為與衰老及組織功能衰退相關。本研究系統探究了NAD耗竭對肌肉功能、線粒體穩態及衰老進程的影響，揭示了骨骼肌對NAD耗竭的高度耐受性，顛覆了“NAD缺失驅動肌肉衰老”的傳統認知。

①骨骼肌功能對NAD耗竭的顯著耐受性：通過誘導型Nampt敲除模型發現iSMNKO小鼠骨骼肌NAD⁺水平驟降85%，但肌纖維結構和肌力均與野生型（WT）無差異。值得注意的是，iSMNKO小鼠EDL在重復收縮中表現出更強的抗疲勞性，可能與靜息狀態股四頭肌糖原儲備增加20%及運動中糖原分解效率提升相關。運動耐力測試顯示，iSMNKO小鼠運動能力未受影響，僅運動后血乳酸短暫升高，提示糖酵解代償增強。

②線粒體功能在NAD耗竭下的穩定性機制：盡管線粒體NAD⁺含量降低50%，iSMNKO小鼠骨骼肌纖維的氧消耗率、內膜電位及ATP合成速率均保持正常。計算模型表明，需線粒體NAD⁺降至1%以下才會顯著影響呼吸功能。結構上，線粒體網絡形態、超復合物組成及膜脂質成分均未受影響，僅低ADP濃度下OCR輕微下降。此外，蘋果酸-天冬氨酸穿梭活性維持正常，ROS生成位點轉移但整體氧化應激水平未顯著升高，揭示線粒體通過代謝通路重編程實現功能冗余。

③全身代謝穩態與衰老進程未受NAD長期耗竭影響：代謝評估顯示，iSMNKO小鼠的體重、體成分、血糖、酮體水平及晝夜能量消耗均與WT一致，短期飲食或運動干預下代謝物調節能力未受損。老年iSMNKO小鼠肌肉NAD⁺水平保持穩定，未加速肌纖維萎縮或線粒體功能衰退。表觀遺傳時鐘顯示，NAD耗竭不影響生物學衰老進程。蛋白質組學分析表明，衰老相關分子變化主要由年齡驅動，而非NAD水平差異。

④代謝適應性與功能冗余的分子基礎：多組學分析揭示，iSMNKO肌肉通過動態調整代謝中間產維持能量平衡，而基因表達譜和蛋白組無顯著重編程。糖原代謝的優化是關鍵代償策略，配合呼吸鏈底物靈活性和抗氧化系統微調，共同保障了功能穩定性。

參考文獻

Chubanava S, Karavaeva I, Ehrlich AM, et al. NAD depletion in skeletal muscle does not compromise muscle function or accelerate aging. Cell Metab. 2025

細胞衰老與氧化應激過程中存在顯著的單細胞異質性，傳統群體水平代謝組學難以解析其代謝異質性及與細胞表型的關聯機制。本研究開發單細胞活細胞成像與質譜聯用技術（SCLIMS），揭示細胞氧化應激與衰老的代謝異質性規律，發現初始代謝狀態決定細胞命運，關鍵代謝物補充可延緩衰老進程，為相關疾病干預提供新策略。

①首先利用SCLIMS技術解析單細胞代謝組與氧化表型的跨模態關聯。對HEK293T及MEFs氧化應激模型的單細胞分析顯示，SCLIMS檢測到>500個離子信號，確認83種代謝物。相關性分析表明，61.4%代謝物與氧化水平呈負相關，包括谷胱甘肽（GSH）、ATP、磷酸肌酸等關鍵代謝物。代謝通路富集顯示，線粒體能量代謝、谷胱甘肽代謝及脂質代謝通路顯著受氧化應激擾動。

②進一步通過k-medoids無監督聚類識別出6個代謝亞型，其氧化水平差異顯著：C1亞型富含抗氧化及能量代謝物，氧化水平最低；C6亞型核苷酸代謝中間體富集，氧化水平最高。擬時序分析顯示，代謝亞型從低氧化狀態（C1）逐步向高氧化狀態（C5/C6）分化，提示代謝引導的氧化應激動態進程。

③對初始細胞分析發現，其雖無顯著氧化水平差異，但在代謝水平已存在異質性：谷胱甘肽（GSH）是區分兩個細胞亞群的標志性代謝物，證實初始代謝狀態決定細胞對氧化應激的響應差異。

④機器學習模型（平均AUC=0.98，r=0.88）證實單細胞代謝組可準確預測細胞氧化狀態。補充SCLIMS篩選的關鍵代謝物（GSH、磷酸肌酸、O-磷酸乙''醇胺）可使細胞氧化水平降低67%，SA-β-Gal染色強度降低48%，線粒體膜電位恢復。

⑤最后利用秀麗隱桿線蟲衰老模型進行了驗證：將代謝物添加至培養基后，線蟲壽命延長33%-50%，氧化損傷標志物DHE染色強度降低16%。行為學分析顯示，衰老線蟲的運動能能力提升，證實代謝干預對多細胞生物衰老進程的調控潛力。

參考文獻

Wang Z, Ge S, Liao T, et al. Integrative single-cell metabolomics and phenotypic profiling reveals metabolic heterogeneity of cellular oxidation and senescence. Nat Commun. 2025

衰老相關NAD?穩態失衡是腎功能障礙的核心誘因，傳統干預手段難以實現多器官代謝協同調控。煙酸核糖苷（NaR）通過肝-腎代謝軸維持系統性NAD?穩態的機制尚未明確。本研究通過多組學整合與動態同位素示蹤技術，證實口服NaR可逆轉衰老相關NAD?衰退及腎損傷，為代謝性腎病提供精準干預新策略。

①首先采用代謝組學分析發現肝特異性Nmnat1敲除小鼠（LKO）肝臟NAD?水平下降60%，但血清煙酰胺濃度穩定。非靶向代謝組學顯示，LKO小鼠肝臟中煙酸單核苷酸（NaMN）上升30倍，并發現新型代謝物m/z 256.08（后確認為NaR），其血清濃度升高4.2倍?？股靥幚聿挥绊慛aR水平，證實其內源性合成特征。穩定同位素[U-¹³C]-色氨酸示蹤顯示，LKO小鼠肝臟15分鐘內合成72%的M+6標記NaR，2小時后釋放入血，揭示肝臟在NAD?合成受阻時通過NaR代償。

②接下來通過穩定同位素示蹤技術對LKO小鼠靜脈注射²H?-NaR，發現腎臟攝取NaR效率是其他器官的5.8倍，且特異性生成標記的NaAD和NAD?，貢獻度達75%。動脈-靜脈梯度分析顯示，LKO小鼠腎臟凈攝取NaR并釋放煙酰胺。代謝通路分析證實，腎臟通過NaR→NaMN→NaAD→NAD?路徑合成NAD?，其中NRK1激酶是關鍵酶，其敲低使NaR轉化率下降91%。

③隨后通過酶學干預驗證了NT5C2/NRK1通路的關鍵作用。肝臟特異性敲低NT5C2使NaR合成減少83%，并導致腎臟NAD?生成下降67%。老年小鼠肝臟NaR合成能力下降54%，與色氨酸代謝關鍵酶QPRT表達降低2.3倍直接相關，這解釋了衰老相關NAD?衰退的代謝根源。

④最終通過干預實驗驗證NaR的臨床轉化潛力。老年小鼠口服NaR 2周后，血清NaR水平恢復至年輕組89%，腎臟NAD⁺提升1.8倍，ATP含量增加62%。代謝-表型關聯分析顯示，腎臟NAD⁺水平與尿白蛋白/肌酐比呈顯著負相關。組化分析證實NaR干預可降低腎臟巨噬細胞浸潤，并抑制腎損傷標志物Kim1表達。

參考文獻

Song WS, Shen X, Du K, et al. Nicotinic acid riboside maintains NAD⁺ homeostasis and ameliorates aging-associated NAD⁺ decline. Cell Metab. 2025

脂質在生物體中具有多樣性和多功能性，可作為信號分子、能量儲存分子和細胞膜成分，這些功能涉及哺乳動物細胞中的數千種脂質，脂質代謝失調與各種疾病相關，如動脈粥樣硬化、癌癥、非酒精性脂肪性肝炎和慢性腎臟疾病。慢性疾病的風險與衰老過程有關，了解脂質代謝的變化可能有助于闡明與衰老有關的生物機制。本研究利用脂質組學探索了小鼠衰老過程中多器官脂質的變化。

①非靶向脂質組學：分析了不同生命階段（2、12、19和24月齡）、性別（雄/雌）及微生物狀態（無特定病原體SPF或無菌GF）小鼠13種生物樣本（包括腎臟、肝臟、血漿、糞便等），共鑒定出2704種脂質分子，覆蓋109個脂質亞類。性別因素是造成腎臟脂質組變異的主要因素，糞便脂質組則由微生物群（SPF/GF）主導。腎臟、肺、肌肉等組織的脂質代謝與衰老高度相關。

②微生物組分析：通過16S rRNA測序分析小鼠糞便微生物組成，關聯脂質組數據篩選微生物依賴性脂質。磺脂（SL）在SPF小鼠外周組織中隨年齡積累，與擬桿菌門的Alistipes屬豐度正相關，GF小鼠中幾乎無SL；Alistipes菌屬與SL(17:0;O/16:1;O)、SL(17:0;O/15:0)和SL(17:0;O/17:1;O)高度相關。腸道微生物通過調控膽汁酸（BA）去結合酶活性，影響SPF/GF小鼠的BA代謝模式（SPF小鼠以未結合BA為主，GF小鼠以結合型BA為主）。

③轉錄組-脂質組整合：對腎臟組織進行RNA-seq，運用加權基因共表達網絡分析（WGCNA）構建基因-脂質共表達網絡，并通過UGT8抑制劑（UGT8i）驗證關鍵代謝酶的功能。抑制UGT8活性可降低雄性腎臟糖脂（GalCer、Gal2Cer）水平，減少炎癥因子（Ifng、Il1b、Tnf）表達，表明糖脂代謝與腎臟炎癥衰老相關。

參考文獻

Tsugawa H, et al. A lipidome landscape of aging in mice. Nat Aging. 2024

當造血干細胞（HSC）發生突變時，克隆性造血（CH）出現，該突變賦予了相對于野生型HSC的競爭優勢，導致其克隆性擴增。具有克隆性造血的個體發生血液腫瘤和其他與年齡相關的炎性疾病的風險增加，例如，攜帶DNMT3A R882突變的CH患者進展為急性髓系白血?。ˋML）風險顯著升高。本研究旨在探索抑制突變HSC競爭優勢的機制，驗證二甲雙胍對DNMT3A R882突變驅動的CH的預防潛力。

①通過RNA-seq分析人類AML樣本及小鼠模型的氧化磷酸化（OXPHOS）基因表達，利用細胞外通量分析檢測線粒體呼吸功能。結果表明，DNMT3A R882突變HSPC的OXPHOS基因表達及線粒體耗氧率（OCR）顯著升高，依賴線粒體呼吸獲得競爭優勢。敲低線粒體電子傳遞鏈亞基（Ndufv1、Cox15）可削弱突變細胞的克隆優勢。

②在體外競爭實驗中，二甲雙胍通過抑制線粒體復合物I，降低突變HSPC的OCR和克隆形成能力。在小鼠體內，二甲雙胍治療7個月顯著減少突變HSC在骨髓中的比例，抑制其長期克隆優勢。

③代謝組學分析表明，二甲雙胍處理增加了突變細胞中部分參與一碳代謝的代謝物水平，例如甲基化指數（SAM/SAH比值）升高。結合簡化代表性亞硫酸氫鹽測序（RRBS）表明，二甲雙胍處理增加了突變細胞中差異低甲基化CpG位點的甲基化水平。補充外源性SAM或葉酸可模擬二甲雙胍的抑制效果。

④利用Prime基因編輯技術在人類HSPC中引入DNMT3A R882突變，進行體外競爭實驗。二甲雙胍抑制人類突變HSPC的克隆擴增，恢復DNA甲基化和H3K27me3水平，驗證其在小鼠模型中的機制同樣適用于人類系統。

參考文獻

Hosseini M, et al. Metformin reduces the competitive advantage of Dnmt3a^R878H HSPCs. Nature. 2025

?；撬崾且环N含硫氨基酸，具有抗氧化、調節離子穩態以及大分子穩定性等功能。研究表明，?；撬嶂委熆裳娱L小鼠的壽命和健康壽命，減輕小鼠多種組織（包括肝臟）中與年齡相關的衰老標志物的增加。因此，?；撬嶂委熆赡芡ㄟ^減輕病理壓力誘導的細胞衰老來預防疾病，但其具體機制尚未明確。該研究發現牛磺酸通過產生硫''化氫（H₂S）和靶向IGFBP-1（胰島素樣生長因子結合蛋白-1）減輕慢性肝損傷的潛力。

①使用四氯''化碳（CCl₄）誘導的肝損傷小鼠模型進行研究，結果發現，CCl₄處理的小鼠肝臟中MDA（丙二醛）水平高于對照組，而?；撬崽幚盹@著降低了MDA水平。進一步檢測肝功能的指標，發現?；撬崽幚盹@著抑制了CCl₄模型中AST（天門冬氨酸氨基轉移酶）和ALT（丙氨酸氨基轉移酶）水平的升高。

②通過研究?；撬崽幚淼恼Ｐ∈蟮?/strong>轉錄組數據，發現與半胱氨酸和蛋氨酸代謝相關的基因表達變化，如半胱氨酸γ-裂解酶（Cth）、蛋氨酸腺苷基轉移酶2A（Mat2a）和甜菜堿-同型半胱氨酸S-甲基轉移酶（Bhmt）表達增加，而半胱氨酸亞磺酸脫羧酶（Csad）表達減少。