頂刊的科研天團們又雙叒叕放大招啦！
抗衰老研究進入深水區(qū)：
Cell Metabolism期刊帶來了NAD+研究雙生花；一篇研究發(fā)現(xiàn)煙酸核苷堪稱“NAD+充電寶”，專門給衰老過程中電量不足的細胞“續(xù)航”；另一篇則打破了“NAD不足會讓肌肉變?nèi)踝兝?rdquo;的謠言，發(fā)現(xiàn)在骨骼肌中NAD+的耗竭并不會損害肌肉功能或加速衰老，顛覆以往對NAD+與肌肉衰老關(guān)系的認知。
Nature Communications論文通過單細胞代謝組學(xué)和表型分析，揭示了細胞氧化和衰老的代謝異質(zhì)性；Nature Aging研究對小鼠衰老過程中脂質(zhì)組景觀的分析，繪制出了衰老過程中脂質(zhì)代謝的動態(tài)圖譜，發(fā)現(xiàn)糖脂代謝與腎臟炎癥衰老相關(guān)。
明星分子的新作用：
Nature一文發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能抑制DNMT3A R882突變驅(qū)動的克隆性造血，在血液疾病防治領(lǐng)域取得重要進展；Redox Biology論文證實牛磺酸通過調(diào)節(jié)硫''化氫和肝細胞因子IGFBP-1改善肝損傷細胞衰老。
脂肪肝相關(guān)代謝物：
Cell Metabolism第三篇論文揭示循環(huán)甘油酸或可成為預(yù)測果糖誘導(dǎo)肝脂肪變性抵抗力的關(guān)鍵指標(biāo)，這為早期識別肝病風(fēng)險人群、制定個性化防治策略提供了新思路；Science研究通過大規(guī)模真菌篩查，發(fā)現(xiàn)腸道共生絲狀真菌——嗅鐮刀菌F. foetens通過次級代謝產(chǎn)物FF-C1通過CerS6-神經(jīng)酰胺軸改善動物MASH。
導(dǎo)讀目錄
1.Cell Metabolism | 循環(huán)甘油酸可預(yù)測果糖誘導(dǎo)的肝脂肪變性的抵抗力
2.Cell Metabolism | 骨骼肌中NAD的耗竭不會損害肌肉功能或加速衰老
3.Nature Communications | 綜合單細胞代謝組學(xué)和表型分析揭示了細胞氧化和衰老的代謝異質(zhì)性
4.Cell Metabolism | 煙酸核苷維持NAD+穩(wěn)態(tài)并改善與衰老相關(guān)的NAD+下降
5.Nature Aging | 小鼠衰老過程中脂質(zhì)組景觀分析
6.Nature | 二甲雙胍抑制DNMT3A R882突變驅(qū)動的克隆性造血
7.Redox Biology | 牛磺酸通過調(diào)節(jié)硫''化氫和肝細胞因子IGFBP-1改善CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷中的細胞衰老
8.Science | 腸道共生絲狀真菌通過次級代謝產(chǎn)物—CerS6—神經(jīng)酰胺軸改善MASH
資源領(lǐng)取
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【壹】Cell Metabolism | 循環(huán)甘油酸可預(yù)測果糖誘導(dǎo)的肝脂肪變性的抵抗力
代謝功能障礙相關(guān)脂肪型肝?。∕ASLD）與過量果糖攝入密切相關(guān)，但其個體易感性機制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)口服果糖耐量試驗（OFTT）后循環(huán)甘油酸水平可作為預(yù)測個體對果糖誘導(dǎo)肝脂肪變性抵抗能力的生物標(biāo)志物，揭示腸道果糖代謝能力通過抑制肝臟從頭脂肪生成（DNL）介導(dǎo)MASLD易感性，為MASLD的個性化飲食干預(yù)提供了新方向。
①口服果糖耐量試驗中甘油酸水平與肝脂肪變性的負相關(guān)性：通過對C57BL/6、DBA/2J和FVB/NJ三種品系雌雄小鼠的縱向研究，OFTT后甘油酸的AUC與12周后肝脂肪變性程度呈顯著負相關(guān)，且在同品系內(nèi)該相關(guān)性依然存在。¹³C果糖的同位素示蹤代謝流進一步證實，抗性品系FVB小鼠腸道對果糖-甘油酸的轉(zhuǎn)化效率顯著高于敏感品系，其血清甘油酸水平在慢性果糖干預(yù)后較敏感品系升高6倍，且與性別無關(guān)。相比之下，果糖或葡萄糖的AUC與肝脂肪變性無顯著關(guān)聯(lián)，表明甘油酸是果糖代謝相關(guān)的特異性預(yù)測因子。
②甘油酸升高反映腸道果糖代謝能力增強：門靜脈-體循環(huán)代謝物差異分析顯示，F(xiàn)VB小鼠的小腸在基礎(chǔ)狀態(tài)和慢性HFCS喂養(yǎng)后，均表現(xiàn)出更強的果糖轉(zhuǎn)化為甘油酸的能力。分子機制上，其十二指腸中Aldh1a1表達高、Tkfc表達低，二者比值與血清甘油酸濃度呈正相關(guān)。抗生素處理未顯著影響甘油酸生成，提示宿主小腸代謝主導(dǎo)此通路。
③腸道果糖代謝通過抑制肝臟脂肪生成預(yù)防肝損傷：同位素示蹤代謝流顯示，F(xiàn)VB小鼠在慢性HFCS喂養(yǎng)后，肝臟從果糖合成脂質(zhì)的能力顯著降低，DNL活性及關(guān)鍵酶Fasn和Scd1表達未顯著升高，且DNL與肝脂肪變性程度正相關(guān)。此外，F(xiàn)VB小鼠的空腹血糖、胰島素及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）均較低，表明其代謝穩(wěn)態(tài)更優(yōu)。值得注意的是，F(xiàn)VB小鼠對高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝仍敏感，提示果糖與脂肪的致肝損傷機制存在差異。
參考文獻
Ramirez CB, Ahn IS, Rubtsova VI, et al. Circulating glycerate predicts resilience to fructose-induced hepatic steatosis. Cell Metab. 2025
【貳】Cell Metabolism | 骨骼肌中NAD的耗竭不會損害肌肉功能或加速衰老
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）作為能量代謝和細胞信號傳導(dǎo)的核心分子，其耗竭常被認為與衰老及組織功能衰退相關(guān)。本研究系統(tǒng)探究了NAD耗竭對肌肉功能、線粒體穩(wěn)態(tài)及衰老進程的影響，揭示了骨骼肌對NAD耗竭的高度耐受性，顛覆了“NAD缺失驅(qū)動肌肉衰老”的傳統(tǒng)認知。
①骨骼肌功能對NAD耗竭的顯著耐受性：通過誘導(dǎo)型Nampt敲除模型發(fā)現(xiàn)iSMNKO小鼠骨骼肌NAD+水平驟降85%，但肌纖維結(jié)構(gòu)和肌力均與野生型（WT）無差異。值得注意的是，iSMNKO小鼠EDL在重復(fù)收縮中表現(xiàn)出更強的抗疲勞性，可能與靜息狀態(tài)股四頭肌糖原儲備增加20%及運動中糖原分解效率提升相關(guān)。運動耐力測試顯示，iSMNKO小鼠運動能力未受影響，僅運動后血乳酸短暫升高，提示糖酵解代償增強。
②線粒體功能在NAD耗竭下的穩(wěn)定性機制：盡管線粒體NAD+含量降低50%，iSMNKO小鼠骨骼肌纖維的氧消耗率、內(nèi)膜電位及ATP合成速率均保持正常。計算模型表明，需線粒體NAD+降至1%以下才會顯著影響呼吸功能。結(jié)構(gòu)上，線粒體網(wǎng)絡(luò)形態(tài)、超復(fù)合物組成及膜脂質(zhì)成分均未受影響，僅低ADP濃度下OCR輕微下降。此外，蘋果酸-天冬氨酸穿梭活性維持正常，ROS生成位點轉(zhuǎn)移但整體氧化應(yīng)激水平未顯著升高，揭示線粒體通過代謝通路重編程實現(xiàn)功能冗余。
③全身代謝穩(wěn)態(tài)與衰老進程未受NAD長期耗竭影響：代謝評估顯示，iSMNKO小鼠的體重、體成分、血糖、酮體水平及晝夜能量消耗均與WT一致，短期飲食或運動干預(yù)下代謝物調(diào)節(jié)能力未受損。老年iSMNKO小鼠肌肉NAD+水平保持穩(wěn)定，未加速肌纖維萎縮或線粒體功能衰退。表觀遺傳時鐘顯示，NAD耗竭不影響生物學(xué)衰老進程。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，衰老相關(guān)分子變化主要由年齡驅(qū)動，而非NAD水平差異。
④代謝適應(yīng)性與功能冗余的分子基礎(chǔ)：多組學(xué)分析揭示，iSMNKO肌肉通過動態(tài)調(diào)整代謝中間產(chǎn)維持能量平衡，而基因表達譜和蛋白組無顯著重編程。糖原代謝的優(yōu)化是關(guān)鍵代償策略，配合呼吸鏈底物靈活性和抗氧化系統(tǒng)微調(diào)，共同保障了功能穩(wěn)定性。
參考文獻
Chubanava S, Karavaeva I, Ehrlich AM, et al. NAD depletion in skeletal muscle does not compromise muscle function or accelerate aging. Cell Metab. 2025
【叁】Nature Communications | 綜合單細胞代謝組學(xué)和表型分析揭示了細胞氧化和衰老的代謝異質(zhì)性
細胞衰老與氧化應(yīng)激過程中存在顯著的單細胞異質(zhì)性，傳統(tǒng)群體水平代謝組學(xué)難以解析其代謝異質(zhì)性及與細胞表型的關(guān)聯(lián)機制。本研究開發(fā)單細胞活細胞成像與質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（SCLIMS），揭示細胞氧化應(yīng)激與衰老的代謝異質(zhì)性規(guī)律，發(fā)現(xiàn)初始代謝狀態(tài)決定細胞命運，關(guān)鍵代謝物補充可延緩衰老進程，為相關(guān)疾病干預(yù)提供新策略。
①首先利用SCLIMS技術(shù)解析單細胞代謝組與氧化表型的跨模態(tài)關(guān)聯(lián)。對HEK293T及MEFs氧化應(yīng)激模型的單細胞分析顯示，SCLIMS檢測到>500個離子信號，確認83種代謝物。相關(guān)性分析表明，61.4%代謝物與氧化水平呈負相關(guān)，包括谷胱甘肽（GSH）、ATP、磷酸肌酸等關(guān)鍵代謝物。代謝通路富集顯示，線粒體能量代謝、谷胱甘肽代謝及脂質(zhì)代謝通路顯著受氧化應(yīng)激擾動。
②進一步通過k-medoids無監(jiān)督聚類識別出6個代謝亞型，其氧化水平差異顯著：C1亞型富含抗氧化及能量代謝物，氧化水平最低；C6亞型核苷酸代謝中間體富集，氧化水平最高。擬時序分析顯示，代謝亞型從低氧化狀態(tài)（C1）逐步向高氧化狀態(tài)（C5/C6）分化，提示代謝引導(dǎo)的氧化應(yīng)激動態(tài)進程。
③對初始細胞分析發(fā)現(xiàn)，其雖無顯著氧化水平差異，但在代謝水平已存在異質(zhì)性：谷胱甘肽（GSH）是區(qū)分兩個細胞亞群的標(biāo)志性代謝物，證實初始代謝狀態(tài)決定細胞對氧化應(yīng)激的響應(yīng)差異。
④機器學(xué)習(xí)模型（平均AUC=0.98，r=0.88）證實單細胞代謝組可準(zhǔn)確預(yù)測細胞氧化狀態(tài)。補充SCLIMS篩選的關(guān)鍵代謝物（GSH、磷酸肌酸、O-磷酸乙''醇胺）可使細胞氧化水平降低67%，SA-β-Gal染色強度降低48%，線粒體膜電位恢復(fù)。
⑤最后利用秀麗隱桿線蟲衰老模型進行了驗證：將代謝物添加至培養(yǎng)基后，線蟲壽命延長33%-50%，氧化損傷標(biāo)志物DHE染色強度降低16%。行為學(xué)分析顯示，衰老線蟲的運動能能力提升，證實代謝干預(yù)對多細胞生物衰老進程的調(diào)控潛力。
參考文獻
Wang Z, Ge S, Liao T, et al. Integrative single-cell metabolomics and phenotypic profiling reveals metabolic heterogeneity of cellular oxidation and senescence. Nat Commun. 2025
【肆】Cell Metabolism | 煙酸核苷維持NAD+穩(wěn)態(tài)并改善與衰老相關(guān)的NAD+下降
衰老相關(guān)NAD?穩(wěn)態(tài)失衡是腎功能障礙的核心誘因，傳統(tǒng)干預(yù)手段難以實現(xiàn)多器官代謝協(xié)同調(diào)控。煙酸核糖苷（NaR）通過肝-腎代謝軸維持系統(tǒng)性NAD?穩(wěn)態(tài)的機制尚未明確。本研究通過多組學(xué)整合與動態(tài)同位素示蹤技術(shù)，證實口服NaR可逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)NAD?衰退及腎損傷，為代謝性腎病提供精準(zhǔn)干預(yù)新策略。
①首先采用代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)肝特異性Nmnat1敲除小鼠（LKO）肝臟NAD?水平下降60%，但血清煙酰胺濃度穩(wěn)定。非靶向代謝組學(xué)顯示，LKO小鼠肝臟中煙酸單核苷酸（NaMN）上升30倍，并發(fā)現(xiàn)新型代謝物m/z 256.08（后確認為NaR），其血清濃度升高4.2倍。抗生素處理不影響NaR水平，證實其內(nèi)源性合成特征。穩(wěn)定同位素[U-¹³C]-色氨酸示蹤顯示，LKO小鼠肝臟15分鐘內(nèi)合成72%的M+6標(biāo)記NaR，2小時后釋放入血，揭示肝臟在NAD?合成受阻時通過NaR代償。
②接下來通過穩(wěn)定同位素示蹤技術(shù)對LKO小鼠靜脈注射²H?-NaR，發(fā)現(xiàn)腎臟攝取NaR效率是其他器官的5.8倍，且特異性生成標(biāo)記的NaAD和NAD?，貢獻度達75%。動脈-靜脈梯度分析顯示，LKO小鼠腎臟凈攝取NaR并釋放煙酰胺。代謝通路分析證實，腎臟通過NaR→NaMN→NaAD→NAD?路徑合成NAD?，其中NRK1激酶是關(guān)鍵酶，其敲低使NaR轉(zhuǎn)化率下降91%。
③隨后通過酶學(xué)干預(yù)驗證了NT5C2/NRK1通路的關(guān)鍵作用。肝臟特異性敲低NT5C2使NaR合成減少83%，并導(dǎo)致腎臟NAD?生成下降67%。老年小鼠肝臟NaR合成能力下降54%，與色氨酸代謝關(guān)鍵酶QPRT表達降低2.3倍直接相關(guān)，這解釋了衰老相關(guān)NAD?衰退的代謝根源。
④最終通過干預(yù)實驗驗證NaR的臨床轉(zhuǎn)化潛力。老年小鼠口服NaR 2周后，血清NaR水平恢復(fù)至年輕組89%，腎臟NAD+提升1.8倍，ATP含量增加62%。代謝-表型關(guān)聯(lián)分析顯示，腎臟NAD+水平與尿白蛋白/肌酐比呈顯著負相關(guān)。組化分析證實NaR干預(yù)可降低腎臟巨噬細胞浸潤，并抑制腎損傷標(biāo)志物Kim1表達。
參考文獻
Song WS, Shen X, Du K, et al. Nicotinic acid riboside maintains NAD+ homeostasis and ameliorates aging-associated NAD+ decline. Cell Metab. 2025
【伍】Nature Aging | 小鼠衰老過程中脂質(zhì)組景觀分析
脂質(zhì)在生物體中具有多樣性和多功能性，可作為信號分子、能量儲存分子和細胞膜成分，這些功能涉及哺乳動物細胞中的數(shù)千種脂質(zhì)，脂質(zhì)代謝失調(diào)與各種疾病相關(guān)，如動脈粥樣硬化、癌癥、非酒精性脂肪性肝炎和慢性腎臟疾病。慢性疾病的風(fēng)險與衰老過程有關(guān)，了解脂質(zhì)代謝的變化可能有助于闡明與衰老有關(guān)的生物機制。本研究利用脂質(zhì)組學(xué)探索了小鼠衰老過程中多器官脂質(zhì)的變化。
①非靶向脂質(zhì)組學(xué)：分析了不同生命階段（2、12、19和24月齡）、性別（雄/雌）及微生物狀態(tài)（無特定病原體SPF或無菌GF）小鼠13種生物樣本（包括腎臟、肝臟、血漿、糞便等），共鑒定出2704種脂質(zhì)分子，覆蓋109個脂質(zhì)亞類。性別因素是造成腎臟脂質(zhì)組變異的主要因素，糞便脂質(zhì)組則由微生物群（SPF/GF）主導(dǎo)。腎臟、肺、肌肉等組織的脂質(zhì)代謝與衰老高度相關(guān)。
②微生物組分析：通過16S rRNA測序分析小鼠糞便微生物組成，關(guān)聯(lián)脂質(zhì)組數(shù)據(jù)篩選微生物依賴性脂質(zhì)。磺脂（SL）在SPF小鼠外周組織中隨年齡積累，與擬桿菌門的Alistipes屬豐度正相關(guān)，GF小鼠中幾乎無SL；Alistipes菌屬與SL(17:0;O/16:1;O)、SL(17:0;O/15:0)和SL(17:0;O/17:1;O)高度相關(guān)。腸道微生物通過調(diào)控膽汁酸（BA）去結(jié)合酶活性，影響SPF/GF小鼠的BA代謝模式（SPF小鼠以未結(jié)合BA為主，GF小鼠以結(jié)合型BA為主）。
③轉(zhuǎn)錄組-脂質(zhì)組整合：對腎臟組織進行RNA-seq，運用加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）構(gòu)建基因-脂質(zhì)共表達網(wǎng)絡(luò)，并通過UGT8抑制劑（UGT8i）驗證關(guān)鍵代謝酶的功能。抑制UGT8活性可降低雄性腎臟糖脂（GalCer、Gal2Cer）水平，減少炎癥因子（Ifng、Il1b、Tnf）表達，表明糖脂代謝與腎臟炎癥衰老相關(guān)。
參考文獻
Tsugawa H, et al. A lipidome landscape of aging in mice. Nat Aging. 2024
【陸】Nature | 二甲雙胍抑制DNMT3A R882突變驅(qū)動的克隆性造血
當(dāng)造血干細胞（HSC）發(fā)生突變時，克隆性造血（CH）出現(xiàn)，該突變賦予了相對于野生型HSC的競爭優(yōu)勢，導(dǎo)致其克隆性擴增。具有克隆性造血的個體發(fā)生血液腫瘤和其他與年齡相關(guān)的炎性疾病的風(fēng)險增加，例如，攜帶DNMT3A R882突變的CH患者進展為急性髓系白血?。ˋML）風(fēng)險顯著升高。本研究旨在探索抑制突變HSC競爭優(yōu)勢的機制，驗證二甲雙胍對DNMT3A R882突變驅(qū)動的CH的預(yù)防潛力。
①通過RNA-seq分析人類AML樣本及小鼠模型的氧化磷酸化（OXPHOS）基因表達，利用細胞外通量分析檢測線粒體呼吸功能。結(jié)果表明，DNMT3A R882突變HSPC的OXPHOS基因表達及線粒體耗氧率（OCR）顯著升高，依賴線粒體呼吸獲得競爭優(yōu)勢。敲低線粒體電子傳遞鏈亞基（Ndufv1、Cox15）可削弱突變細胞的克隆優(yōu)勢。
②在體外競爭實驗中，二甲雙胍通過抑制線粒體復(fù)合物I，降低突變HSPC的OCR和克隆形成能力。在小鼠體內(nèi)，二甲雙胍治療7個月顯著減少突變HSC在骨髓中的比例，抑制其長期克隆優(yōu)勢。
③代謝組學(xué)分析表明，二甲雙胍處理增加了突變細胞中部分參與一碳代謝的代謝物水平，例如甲基化指數(shù)（SAM/SAH比值）升高。結(jié)合簡化代表性亞硫酸氫鹽測序（RRBS）表明，二甲雙胍處理增加了突變細胞中差異低甲基化CpG位點的甲基化水平。補充外源性SAM或葉酸可模擬二甲雙胍的抑制效果。
④利用Prime基因編輯技術(shù)在人類HSPC中引入DNMT3A R882突變，進行體外競爭實驗。二甲雙胍抑制人類突變HSPC的克隆擴增，恢復(fù)DNA甲基化和H3K27me3水平，驗證其在小鼠模型中的機制同樣適用于人類系統(tǒng)。
參考文獻
Hosseini M, et al. Metformin reduces the competitive advantage of Dnmt3aR878H HSPCs. Nature. 2025
【柒】Redox Biology | 牛磺酸通過調(diào)節(jié)硫''化氫和肝細胞因子IGFBP-1改善CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷中的細胞衰老
?；撬崾且环N含硫氨基酸，具有抗氧化、調(diào)節(jié)離子穩(wěn)態(tài)以及大分子穩(wěn)定性等功能。研究表明，?；撬嶂委熆裳娱L小鼠的壽命和健康壽命，減輕小鼠多種組織（包括肝臟）中與年齡相關(guān)的衰老標(biāo)志物的增加。因此，?；撬嶂委熆赡芡ㄟ^減輕病理壓力誘導(dǎo)的細胞衰老來預(yù)防疾病，但其具體機制尚未明確。該研究發(fā)現(xiàn)?；撬嵬ㄟ^產(chǎn)生硫''化氫（H2S）和靶向IGFBP-1（胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1）減輕慢性肝損傷的潛力。
①使用四氯''化碳（CCl4）誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CCl4處理的小鼠肝臟中MDA（丙二醛）水平高于對照組，而?；撬崽幚盹@著降低了MDA水平。進一步檢測肝功能的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)牛磺酸處理顯著抑制了CCl4模型中AST（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）和ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）水平的升高。
②通過研究牛磺酸處理的正常小鼠的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與半胱氨酸和蛋氨酸代謝相關(guān)的基因表達變化，如半胱氨酸γ-裂解酶（Cth）、蛋氨酸腺苷基轉(zhuǎn)移酶2A（Mat2a）和甜菜堿-同型半胱氨酸S-甲基轉(zhuǎn)移酶（Bhmt）表達增加，而半胱氨酸亞磺酸脫羧酶（Csad）表達減少。
③通過測量小鼠肝臟中與半胱氨酸和蛋氨酸代謝相關(guān)的蛋白質(zhì)和代謝物水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在?；撬崽幚砗?，?；撬岷桶腚装彼崴斤@著增加，且硫''化氫（H2S）水平更高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CCl4處理小鼠的胱氨酸含量降低，?；撬崽幚砘謴?fù)了胱氨酸含量。
④通過研究?；撬崽幚韺λダ舷嚓P(guān)分泌表型的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，?；撬崽幚韺GF-β1表達沒有顯著影響，但顯著降低了IGFBP-1的表達。并且在CCl4誘導(dǎo)的肝臟損傷模型中，?；撬崽幚硪种屏薎GFBP-1 mRNA和蛋白水平的增加。
參考文獻
Tsuboi A, Khanom H, Kawabata R, et al. Taurine ameliorates cellular senescence associated with an increased hydrogen sulfide and a decreased hepatokine, IGFBP-1, in CCl4-induced hepatotoxicity in mice. Redox Biology. 2025
【捌】Science | 腸道共生絲狀真菌通過次級代謝產(chǎn)物—CerS6—神經(jīng)酰胺軸改善MASH
腸道微生物群與多種人類代謝疾病有關(guān)，包括代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎（MASH）。真菌越來越被認為是這個群落的重要成員；然而，真菌共生體在代謝性疾病中的作用尚不清楚。本研究系統(tǒng)地分離和鑒定了腸道真菌，確定了Fusarium foetens是小鼠腸道共生絲狀真菌，并且發(fā)現(xiàn)嗅鐮刀菌F. foetens通過腸神經(jīng)酰胺合成酶6 (CerS6)-神經(jīng)酰胺軸逆轉(zhuǎn)MASH進展，為靶向神經(jīng)酰胺治療免疫相關(guān)代謝性疾病提供新的干預(yù)策略。
①首先利用FOCUS-G（基于真菌分離芯片F(xiàn)iChip原位培養(yǎng)技術(shù)）大規(guī)模分離了來自中國5個不同地區(qū)的100份健康志愿者的糞便樣本，共分離得到2137株真菌菌株。進一步測試了161個菌種的溫度和氧氣適應(yīng)性，只有一類絲狀真菌可以耐受完全厭氧的條件——鐮刀菌屬（Fusarium）。
②通過靶向脂質(zhì)組學(xué)的分析，發(fā)現(xiàn)F. foetens處理顯著的改變了腸道中神經(jīng)酰胺框架，降低神經(jīng)酰胺水平。進一步通過酶活性的檢測，發(fā)現(xiàn)F. foetens能夠降低CerS6酶活性，降低結(jié)腸中神經(jīng)酰胺水平。在CDAA-HFD（膽堿缺乏氨基酸高脂飼料）誘導(dǎo)的SPF和GF小鼠MASH模型中， F. foetens可以顯著改善肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化等MASH表型。
③通過核磁共振（NMR）和串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)（MS/MS）結(jié)合小鼠灌胃F. foetens后的化合物含量檢測進一步鑒定，發(fā)現(xiàn)F. foetens產(chǎn)生的次級代謝物FF-C1，能夠顯著抑制腸道中CerS6水平以及神經(jīng)酰胺的含量。
④研究團隊構(gòu)建了嗅鐮刀菌次級代謝產(chǎn)物缺失的laeA基因敲除株（F. foetens-ΔlaeA）在小鼠上進行了FF-C1回補實驗，證實了嗅鐮刀菌確實通過FF-C1抑制腸道CerS6活性，降低神經(jīng)酰胺水平，從而逆轉(zhuǎn)小鼠的MASH進展。
參考文獻
Zhou S, Li M, Wang P, et al. A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite-CerS6-ceramide axis. Science. 2025