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客戶案例 | Cell重磅！代謝物α-KG化身血管 “智能開關(guān)”——破解玫瑰痤瘡治療困局
作者：麥特繪譜生物科技（上海）有限公司 暫無發(fā)布時間 (訪問量:14883)
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<p>在我們的身體里，代謝物身兼多職，既能在細(xì)胞間傳遞信號，也能像激素一樣調(diào)控器官功能。若有一種代謝物可以像似“智能開關(guān)” 一樣精準(zhǔn)控制血管舒縮，或許就能成為破解血管異常擴(kuò)張相關(guān)疾病的關(guān)鍵 “鑰匙”。</p>
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<p><strong>玫瑰痤瘡</strong>作為常見的慢性面部炎癥性皮膚病，持續(xù)性紅斑與血管異常擴(kuò)張是其核心困擾，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。當(dāng)前臨床常用的溴莫尼定等藥物，雖能暫時收縮血管，卻存在療效短暫、反跳性紅斑等棘手副作用。面對這一治療瓶頸，研究者們不禁思考：是否存在一種內(nèi)源性代謝物，能通過調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞收縮，從根源上改善紅斑癥狀？</p>
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<p>2026年3月，<strong>中南大學(xué)湘雅醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)</strong>在<strong><em>Cell</em></strong>上在線發(fā)表了題為“Metabolite-gated vascular contractility switch:OXGR1 activation mechanism enables agonisttherapy for rosacea erythema”的研究文章，采用<strong> “臨床發(fā)現(xiàn)-機(jī)制解析-藥物研發(fā)-療效驗(yàn)證” 的全鏈條研究思路，闡明了α-KG（α-酮戊二酸）通過OXGR1-Gq-MYL9通路調(diào)控VSMCs（血管平滑肌細(xì)胞）收縮，為理解血管異常提供新視角，并成功開發(fā)出選擇性O(shè)XGR1激動劑A-1，為玫瑰痤瘡的治療提供了新的策略和藥物靶點(diǎn)。</strong><strong>（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學(xué)＋有機(jī)酸＋α-酮戊二酸檢測技術(shù)服務(wù)）</strong></p>
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<p><span style="color: #236fa1;"><strong>研究思路</strong></span></p>
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<section><img class="rich_pages wxw-img" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img1.dxycdn.com/p/s14/2026/0417/463/6929705859996105402.jpg" alt="圖片" width="843" height="558" data-type="jpeg" /></section>
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<p style="text-align: center;">圖1. 技術(shù)路線圖</p>
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<p><span style="color: #236fa1;"><strong>研究結(jié)果</strong></span></p>
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<p><strong>1.</strong><strong>臨床代謝組學(xué)檢測鎖定關(guān)鍵：α-KG是與痤瘡紅斑相關(guān)的保護(hù)性代謝物</strong></p>
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<p>為了尋找與痤瘡紅斑相關(guān)的代謝物，首先<strong>對57名紅斑痤瘡患者和63名健康對照的血清進(jìn)行了靶向代謝組學(xué)和代謝物分析</strong><strong>（麥特繪譜提供的Q300全定量代謝組學(xué)＋有機(jī)酸＋α-酮戊二酸檢測技術(shù)服務(wù)）</strong>。發(fā)現(xiàn)<strong>紅斑痤瘡患者血清中α-酮戊二酸水平顯著升高，提示α-KG可能參與紅斑的調(diào)控過程。</strong></p>
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<p>為驗(yàn)證這一猜想，在LL37誘導(dǎo)的玫瑰痤瘡樣小鼠模型中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示無論是口服還是局部涂抹α-KG，都能劑量依賴性地緩解小鼠的紅斑癥狀——不僅顯著縮小紅斑面積、降低紅斑評分，還能有效收縮血管直徑、減少炎癥細(xì)胞浸潤，且未觀察到明顯的系統(tǒng)性副作用，證實(shí)α-KG是具有治療潛力的保護(hù)性代謝物。</p>
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<section><img class="rich_pages wxw-img" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img1.dxycdn.com/p/s14/2026/0417/227/0884518010007105402.png" alt="圖片" width="805" height="1027" data-type="png" /></section>
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<p style="text-align: center;">圖2. α-KG是玫瑰痤瘡的保護(hù)性代謝產(chǎn)物</p>
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<p><strong>2.</strong><strong>靶點(diǎn)與通路明確：α-KG通過OXGR1-Gq-MYL9軸調(diào)控血管收縮</strong></p>
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<p>為了確定α-KG的潛在作用靶點(diǎn)，對皮膚組織進(jìn)行了多重免疫熒光染色。結(jié)果顯示，<strong>α-KG的已知受體OXGR1（G蛋白偶聯(lián)受體）在皮膚中呈現(xiàn)血管樣分布模式</strong>。共染色實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，<strong>OXGR1與血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）標(biāo)志物α-SMA共定位</strong>，而不與內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31共定位。這一表達(dá)模式在人皮膚組織和小鼠皮膚組織中均得到驗(yàn)證，<strong>表明OXGR1特異性表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞，OXGR1可能通過調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞功能來影響血管擴(kuò)張程度</strong>。</p>
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<p>為了明確OXGR1在α-KG治療紅斑痤瘡中的作用，<strong>構(gòu)建了血管平滑肌細(xì)胞特異性O(shè)xgr1基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)α-KG的治療效果完全消失，證實(shí)OXGR1是α-KG發(fā)揮作用的必需靶點(diǎn)</strong><strong>。</strong></p>
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<section><img class="rich_pages wxw-img" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img1.dxycdn.com/p/s14/2026/0417/771/0650162779996105402.png" alt="圖片" width="792" height="589" data-type="png" /></section>
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<p style="text-align: center;">圖3. α-KG通過膜受體OXGR1改善玫瑰痤瘡樣癥狀</p>
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<p>確定了α-KG-OXGR1這一核心軸后，進(jìn)一步探究其下游信號機(jī)制。<strong>OXGR1激活后會啟動Gq信號通路，進(jìn)而促進(jìn)肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）介導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈9（MYL9）磷酸化</strong>——玫瑰痤瘡樣小鼠的VSMCs中p-MYL9水平顯著降低，而α-KG處理能逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象；當(dāng)使用MLCK抑制劑（ML-7）或siRNA干擾MLCK表達(dá)時，α-KG的血管收縮和紅斑緩解效果被阻斷。同時，VSMC特異性敲除Gq也會廢除α-KG的治療作用，明確了“α-KG-OXGR1-Gq-MYL9”這一調(diào)控血管收縮的核心信號軸。</p>
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<section><img class="rich_pages wxw-img" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img1.dxycdn.com/p/s14/2026/0417/585/8022492289996105402.png" alt="圖片" width="775" height="954" data-type="png" /></section>
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<p style="text-align: center;">圖4. α-KG-OXGR1-MYL9軸預(yù)防玫瑰痤瘡的異常血管舒張</p>
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<p><strong>3.</strong><strong>結(jié)構(gòu)生物學(xué)揭秘：OXGR1通過雙酸性口袋識別配體</strong></p>
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<p>進(jìn)一步闡明OXGR1識別配體的分子基礎(chǔ)，利用冷凍電鏡解析了OXGR1與α-KG、ITA（衣康酸，另一種內(nèi)源性O(shè)XGR1激動劑）結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)OXGR1具有獨(dú)特的 “雙酸性口袋”（SAP簡單酸性口袋和CAP復(fù)雜酸性口袋）：SAP口袋通過 R110<sup>3.29</sup>-H114<sup>3.33</sup>-Y284<sup>7.35</sup>基序與配體的簡單羧酸基團(tuán)結(jié)合，CAP口袋則通過Y40<sup>1.39</sup>-Y93<sup>2.64</sup>-R288<sup>7.39</sup>基序與配體的復(fù)雜酸性部分形成氫鍵和電荷相互作用。</p>
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<p>對比分析顯示，α-KG與OXGR1的結(jié)合更緊密——相較于ITA，α-KG能與OXGR1形成額外的極性相互作用。此外，結(jié)構(gòu)分析還發(fā)現(xiàn)OXGR1的激活機(jī)制異于經(jīng)典GPCR，其缺乏典型的W<sup>6.48</sup>開關(guān)殘基，依賴 F254<sup>6.48</sup>的構(gòu)象變化啟動信號傳導(dǎo)。</p>
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<section><img class="rich_pages wxw-img" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img1.dxycdn.com/p/s14/2026/0417/192/8672519070007105402.png" alt="圖片" width="773" height="429" data-type="png" /></section>
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<section><img class="rich_pages wxw-img" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img1.dxycdn.com/p/s14/2026/0417/811/2789913521007105402.png" alt="圖片" width="769" height="945" data-type="png" /></section>
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<p style="text-align: center;">圖5. α-KG和ITA結(jié)合OXGR1的口袋結(jié)構(gòu)特征</p>
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<p><strong>4.</strong><strong>藥物研發(fā)與驗(yàn)證：A-1療效媲美一線藥物且安全性更優(yōu)</strong></p>
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<p>基于OXGR1的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)了結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的虛擬篩選策略，從化合物庫中篩選出3種高活性O(shè)XGR1激動劑（A-1、B-2、C-8），其中A-1的表現(xiàn)最為突出，且對OXGR1的同源受體GPR91無明顯激活作用，具有高度選擇性。</p>
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<p>體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，A-1能有效促進(jìn)VSMC中MYL9磷酸化和細(xì)胞收縮，局部涂抹即可顯著緩解小鼠紅斑；與臨床一線藥物溴莫尼定對比發(fā)現(xiàn)，A-1的療效相當(dāng)，但安全性更優(yōu)——溴莫尼定長期使用會引發(fā)接觸性皮炎，停藥后還會出現(xiàn)紅斑反彈，而A-1不僅無此類副作用，長期給藥后仍能持續(xù)抑制紅斑復(fù)發(fā)，展現(xiàn)出更優(yōu)的臨床應(yīng)用潛力。</p>
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<section><img class="rich_pages wxw-img" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img1.dxycdn.com/p/s14/2026/0417/534/8275875171007105402.png" alt="圖片" width="781" height="994" data-type="png" /></section>
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<p style="text-align: center;">圖6. OXGR1激動劑A-1改善玫瑰痤瘡癥狀</p>
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<p><span style="color: #236fa1;"><strong>研究結(jié)論</strong></span></p>
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<p>本研究系統(tǒng)闡明了α-KG在玫瑰痤瘡中的作用機(jī)制，通過OXGR1-Gq-MYL9軸調(diào)控VSMC收縮，揭示了代謝重編程與血管穩(wěn)態(tài)的新型調(diào)控關(guān)系，闡明了OXGR1獨(dú)特的雙酸性口袋配體識別機(jī)制和非經(jīng)典激活模式，為GPCR家族的結(jié)構(gòu)與功能研究提供了新視角。并成功開發(fā)出選擇性O(shè)XGR1激動劑A-1，為玫瑰痤瘡的治療提供了新的策略和藥物靶點(diǎn)。</p>
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<p><span style="color: #236fa1;"><strong>參考文獻(xiàn)</strong></span></p>
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<p> </p>
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<p>Metabolite-gated vascular contractility switch:OXGR1 activation mechanism enables agonisttherapy for rosacea erythema. <em>Cell</em>. 2026</p>
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<p><span style="color: #236fa1;"><strong>繪譜幫你測</strong></span></p>
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<p>本研究中首先基于<strong>靶向代謝組學(xué)篩選出α-KG這一關(guān)鍵內(nèi)源性代謝物（麥特繪譜提供）</strong>，為玫瑰痤瘡紅斑的病因解析提供了全新代謝視角，也為后續(xù)靶點(diǎn)驗(yàn)證、信號通路挖掘及結(jié)構(gòu)導(dǎo)向藥物研發(fā)奠定了核心基礎(chǔ)。</p>
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<p>麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高端代謝組學(xué)技術(shù)平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學(xué)代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)服務(wù)，已成為全球多組學(xué)研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學(xué)一站式整體解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章600+篇，累計(jì)影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋<em>Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism</em>等專業(yè)期刊。</p>
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麥特繪譜生物科技（上海）有限公司 商家主頁
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