MASLD （代謝功能障礙相關脂肪性肝?。?/strong>已成為全球性的健康危機，疾病譜涵蓋單純脂肪變性至肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，但其治療手段匱乏，僅resmetirom一款藥物獲批用于代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）治療。RS （Resistant Starch抗性淀粉）作為益生元，已被證實可降低 MASLD 患者肝內甘油三酯（IHTC），但益生元干預的個體應答異質性（有些人有效，有些人無效）問題突出，限制了RS干預脂肪肝的精準臨床應用。
2025年11月，上海市第六人民醫院研究團隊在Cell Metabolism上在線發表了題為“Interindividual variability in gut microbiome mediates the efficacy of resistant starch on MASLD”的研究文章，采用臨床研究+多組學分析+動物驗證+體外實驗+機器學習的多維度整合設計，聚焦抗性淀粉治療代謝功能障礙相關脂肪性肝病的療效異質性，明確了腸道菌群是核心介導因素，并構建了療效預測模型，為MASLD的精準益生元干預提供了關鍵依據。（麥特繪譜為本研究提供Q300全定量代謝組學技術檢測服務）
01、研究思路
圖1. 技術路線圖
02、研究結果
1、RS治療MASLD存在顯著療效異質性
研究首先通過兩項臨床試驗驗證了抗性淀粉（RS）對MASLD的療效及應答異質性。試驗1為隨機雙盲安慰劑對照試驗，200名NAFLD患者隨機分RS組（40g/d HAM-RS2）和等熱量對照淀粉組，4個月后RS組肝內甘油三酯（IHTC）相對降低 39.42%，在89名完成評估者中，75%為高響應者（HR），IHTC平均降57.70%，體重、BMI、肝酶等多指標顯著改善；25%為低響應者（LR），IHTC僅降7.06%，僅肥胖、血壓等指標小幅改善。為進一步驗證對RS的異質性反應，開展了多中心單臂驗證試驗，60名MASLD患者均接受RS干預，55 名完成評估，IHTC整體降31.08%，異質性重現：64%為HR（IHTC降45.70%，肝纖維化、MASH 標志物改善顯著），36%為LR（IHTC降 5.50%），HR組還出現獨有的高密度脂蛋白膽固醇升高。
兩項試驗均證實，RS對MASLD有效，但存在穩定的療效異質性，HR在肝脂蓄積、代謝指標及肝損傷改善上顯著優于LR。
圖2. 兩項臨床試驗中受試者對RS的異質性反應
2、基線多組學差異揭示腸道菌群是療效異質性的核心驅動
基于上述臨床結果繼續探究RS干預應答異質性的基線驅動因素，研究對試驗1中HR與LR的基線多組學（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學技術）特征進行整合分析，涵蓋蛋白、脂質、膽汁酸/脂肪酸/氨基酸等代謝物、腸道菌群等多類指標，并校正基線BMI分析相關性。差異特征顯示：HR組載脂蛋白D、血清/糞便膽汁酸豐度更高；LR組視黃醇結合蛋白4、甘油三酯及Prevotella屬豐度更高，支鏈氨基酸合成通路更富集，且與療效負相關。菌群網絡結構上，LR組呈高集中徑向結構，HR組網絡穩健性與連通性變異更大。方差解釋分析表明，腸道菌群對RS應答的方差貢獻最大，可能是介導療效異質性的關鍵因素。
圖3. LR組與HR組的基線多組學特征差異
3、Prevotella與B.pseudocatenulatum是調控RS療效的關鍵菌株
接下來針對調控RS療效的關鍵腸道菌進行深入研究。結果顯示，Prevotella是核心負向調控菌：其在LR組基線豐度顯著更高，與IHTC變化的相關性最強，且兩項試驗均驗證該關聯；Prevotella可通過直接或間接負向調控RS降解菌（如 B.adolescentis、R.bromii）的豐度與生長，降低RS利用率，進而導致低響應。
進一步發現，Prevotella陽性人群的RS療效呈雙分布，提示存在其他調控菌。研究證實 Bifidobacterium pseudocatenulatum（B. pseudocatenulatum，假鏈狀雙歧桿菌）是關鍵正向補救菌：在Prevotella陽性人群中，該菌共存時RS療效顯著提升（IHTC平均降52.31%），而缺失時療效極差（IHTC僅降0.07%）；按兩菌豐度將患者分為三類（PLOW、PHIGHB.pLOW和 PHIGHB.pHIGH），PHIGHB.pLOW組療效最差，PHIGHB.pHIGH組與PLOW組無差異，且該模式在兩項試驗中穩定。
從試驗1的HR受試者中分離得到B. pseudocatenulatum RRP01菌株，體外發酵實驗顯示在B. pseudocatenulatum RRP01存在的情況下，培養基中RS濃度隨時間顯著下降，P-B.p評分（兩菌豐度比）與IHTC響應呈顯著負相關，進一步證實二者的核心調控作用，表明Prevotella與 B.pseudocatenulatum共同介導了RS治療MASLD的療效異質性。
圖4. Prevotella與B.pseudocatenulatum對RS降解的影響以及干預反應
4、關鍵細菌-分層的基線微生物群導致不同的RS響應
為了驗證基線腸道菌群與RS應答的因果關系，將試驗2中三類患者（PLOW、PHIGHB.pLOW 、PHIGHB.pHIGH）的基線糞便群移植給HFHC（高脂高膽固醇）飲食誘導的MASLD小鼠，隨后均給予含20%RS的HFHC飲食干預5周。
結果顯示，接受PHIGHB.pLOW菌群移植的小鼠，肝重量占比、肝TG及膽固醇水平顯著更高，血清肝酶升高，胰島素敏感性降低，肝脂肪變、炎癥浸潤更嚴重，NAFLD活動評分更高；其肝脂生成相關基因及炎癥相關基因表達上調，腸屏障功能受損（ZO-1/Occludin表達降低，血清LBP升高），糞便BCAA濃度最高。
此外，該組小鼠糞便中未發酵RS含量顯著高于其他兩組，PLOW與PHIGHB.pHIGH組無差異。綜上，基線腸道菌群差異是RS應答異質性的因果因素，PHIGHB.pLOW型菌群會降低RS利用率，削弱其治療效果。
圖5. 基線微生物群導致不同的RS響應
5、B. pseudocatenulatum增強RS利用改善Prevotella介導的RS反應減弱
為進一步明確Prevotella 與 B.pseudocatenulatum對RS療效的調控作用，將 PLOWB.pLOW患者糞便移植給MASLD小鼠，再每日灌胃P.copri（1×10? CFU）或 PBS。結果顯示，P.copri定植后，小鼠NAFLD活動評分（NAS）升高，肝TG及血清ALT水平上升，脂生成相關基因 / 蛋白表達上調；腸屏障功能受損（ZO-1、Occludin 表達降低），血清LBP及糞便BCAA水平升高，糞便中RS降解菌豐度減少，未發酵RS含量增加。
對移植PHIGHB.pLOW患者糞便的小鼠，灌胃B.pseudocatenulatum或PBS。結果顯示定植后，小鼠NAS顯著降低，肝脂蓄積減少，血清ALT下降，脂生成及炎癥相關基因 / 蛋白表達下調；腸屏障功能改善，血清LBP及糞便BCAA水平降低，未發酵RS含量減少。
上述結果表明P.copri通過抑制RS降解菌、破壞腸屏障等削弱RS療效，而B.pseudocatenulatum可通過促進RS降解、改善腸屏障、降低BCAA水平，逆轉高Prevotella導致的RS低響應。
圖6. B.pseudocatenulatum逆轉高Prevotella導致的RS低響應
6、基于機器學習模型實現RS療效精準預測
為預測RS對MASLD的療效（HR/LR），研究基于基線特征開發XGBoost模型。所有模型預測性能優異（AUC 0.85-0.95），經特征篩選簡化后，整合菌群、通路、臨床特征及B.pseudocatenulatum豐度的模型，在試驗1中AUC 0.87，試驗2中AUC 0.74，可有效區分HR和LR，具備良好臨床適用性。
圖7. 機器模型預測RS對MASLD的療效
03、研究結論
腸道菌群的個體異質性是RS治療MASLD療效差異的核心介導因素，其中Prevotella通過抑制RS降解菌降低RS利用率，導致低響應；而B.pseudocatenulatum可通過增強RS降解能力，逆轉Prevotella的負向作用，恢復RS療效。機器學習模型可實現RS療效的精準預測，為MASLD患者的干預分層提供工具。本研究為基于腸道菌群的代謝性疾病的個性化干預提供了有效的參考。
參考文獻
Interindividual variability in gut microbiome mediates the efficacy of resistant starch on MASLD. Cell Metabolism. 2025
繪譜幫你測
本研究通過麥特繪譜的Q300全定量技術對代謝物進行精準定量，為解析腸道菌群調控RS療效的代謝通路（BCAA、膽汁酸等）提供了關鍵的數據支撐，助力闡明RS 應答異質性的核心分子機制。
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