胃癌（GC）的發病率和死亡率位居全球惡性腫瘤前五，東亞地區尤為高發，是我國癌癥相關死亡的主要原因之一。長期以來，幽門螺桿菌（H. pylori）被公認為胃癌發生的核心風險因素，但非幽門螺桿菌腸道菌群在胃癌發生發展中的作用仍未明確。前期有研究證實，咽峽炎鏈球菌（S. anginosus）是胃癌篩查的非侵入性敏感生物標志物，其表面蛋白TMPC可通過介導細菌黏附與定植促進小鼠胃癌發生，但該菌與宿主的代謝相互作用等其他致病途徑尚未被揭示。
2026年1月，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院房靜遠院士團隊在Gut上在線發表了題為“Streptococcus anginosus-derived methionine promotes gastric cancer progression”的研究文章，通過臨床隊列發現→多組學分析→機制驗證→臨床菌株確認的閉環研究設計，揭示了咽峽炎鏈球菌通過metE基因依賴的甲硫氨酸生物合成途徑，分泌甲硫氨酸激活宿主甲硫氨酸循環，從而促進胃癌細胞增殖和腫瘤進展。（麥特繪譜提供一碳代謝技術檢測服務）
研究設計
圖1. 技術路線
研究結果
1.S. anginosus在胃癌患者中富集且具有明確促癌效應
通過對212份糞便樣本宏基因組測序分析，研究首先證實：胃癌患者糞便中S. anginosus的豐度與檢出率均顯著高于慢性胃炎患者，且這一富集現象不受H. pylori感染狀態、年齡、性別及BMI等混雜因素影響，提示其與胃癌的關聯具有獨立性。
圖2. S. anginosus在胃癌患者中富集
體外細胞實驗進一步驗證了其促癌活性：S. anginosus以劑量依賴方式促進 胃癌細胞（AGS、HGC27、MGC803 ）增殖，不僅提升 EdU 陽性細胞比例（增殖標志物），還顯著增加集落形成的數量與大小；而熱滅活處理后的S. anginosus完全喪失了這一促增殖效應，提示其促癌作用依賴細菌的活性狀態。
體內實驗中，BALB/c裸鼠異種移植模型顯示，S. anginosus處理組腫瘤重量和體積顯著大于對照組，Ki-67增殖指數升高；ApcMin/+小鼠原位腫瘤模型中，S. anginosus處理組腫瘤發生率同樣增加。
圖3. S. anginosus具有促癌效應
2. 甲硫氨酸是S. anginosus促癌的核心代謝產物
宏基因組功能富集分析進一步發現，在胃癌患者糞便中4條甲硫氨酸生物合成通路（HOMOSER-METSYN-PWY等）顯著富集，且與S. anginosus豐度呈正相關。
靶向代謝組學結果證實，胃癌組織中半胱氨酸-甲硫氨酸代謝通路是差異最顯著的通路，且S. anginosus豐度與甲硫氨酸水平呈正相關；體外培養實驗顯示，S. anginosus培養上清液的甲硫氨酸水平顯著高于大腸桿菌和唾液鏈球菌，證實S. anginosus具備高效合成甲硫氨酸的能力；S. anginosus處理組小鼠的胃黏膜和腫瘤組織中，甲硫氨酸水平顯著升高；而青霉素（對S. anginosus敏感）干預或甲硫氨酸限制飲食，不僅能降低甲硫氨酸水平，還能同步逆轉S. anginosus的促腫瘤生長效應，證實甲硫氨酸是介導這一病理過程的關鍵代謝介質。
圖4. 甲硫氨酸是S. anginosus促癌的核心代謝產物
3. metE基因是S. anginosus合成甲硫氨酸的關鍵
為解析S. anginosus合成甲硫氨酸的分子機制，研究對甲硫氨酸合成通路的核心基因（metA、metB、metC、metE）進行了系統分析：宏基因組數據顯示，metB、metC、metE在胃癌樣本中的豐度顯著高于慢性胃炎樣本，其中metE的豐度最高且在不同來源的S. anginosus菌株中高度保守。
為驗證metE的功能，研究構建了S. anginosus ΔmetE突變株：與野生型菌株相比，突變株的培養上清液中甲硫氨酸水平顯著下降，且無法促進胃癌細胞增殖；同位素標記實驗進一步證實，S. anginosus可通過metE介導甲硫氨酸合成，敲除 metE后，m+4甲硫氨酸的生成量明顯減少。體內實驗同樣顯示，ΔmetE突變株處理組的腫瘤生長速度、重量均顯著低于野生型組，且胃組織中甲硫氨酸水平無明顯升高，明確了metE基因在甲硫氨酸合成及促癌效應中的核心作用。
圖5.metE基因敲除逆轉S. anginosus的促癌作用
4. 臨床分離菌株驗證促癌機制
為進一步研究其臨床轉化價值，從30例胃癌患者的癌組織中，成功分離培養出3株S. anginosus臨床菌株（RJ1、RJ2、RJ3），全基因組測序顯示，這些臨床菌株與參考菌株的平均核苷酸一致性（ANI）>95%，且均攜帶metE及其他甲硫氨酸合成相關基因。
體內功能驗證顯示，3株臨床分離菌株均能顯著促進裸鼠異種移植腫瘤的生長，其培養上清液中的甲硫氨酸水平與野生型菌株相當；腫瘤組織檢測結果顯示，臨床菌株處理組的Ki-67增殖指數及甲硫氨酸、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、S-腺苷高半胱氨酸（SAH）等代謝物水平均顯著升高，與野生型S. anginosus的作用完全一致，直接證實臨床胃癌組織中的S. anginosus確實能通過合成甲硫氨酸推動腫瘤進展。
圖6. S. anginosus的臨床分離菌株及其促癌作用
研究結論
本研究通過 “臨床隊列-組學發現-體外驗證-體內建模-臨床菌株分離” 的系統性研究，首次明確了咽峽炎鏈球菌（S. anginosus）促進胃癌進展的新型代謝機制：S. anginosus在胃癌患者體內特異性富集后，通過其保守的metE基因介導甲硫氨酸合成，該代謝產物進入腫瘤微環境后，激活宿主細胞的甲硫氨酸循環，進而促進癌細胞增殖和腫瘤進展，揭示了 “細菌-代謝產物-宿主代謝重編程” 的致病通路，為胃癌的防控與治療提供了新的靶點和線索。
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本研究中通過對一碳代謝通路中甲硫氨酸等關鍵代謝物進行測定（麥特繪譜提供一碳代謝技術檢測服務），為S. anginosus富集與甲硫氨酸代謝通路激活的關聯提供了直接代謝證據，闡述了“細菌-代謝物-宿主代謝重編程” 這一核心致病機制。麥特繪譜開創性地搭建了醫學領域高端代謝組學技術平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫學代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學、轉錄組學和蛋白質組學等多組學技術服務，已成為全球多組學研究者的優選合作伙伴。麥特繪譜已為數百家三甲醫院、科研院所和企業提供多組學一站式整體解決方案，協助客戶與合作伙伴發表SCI文章600+篇，累計影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等專業期刊。