飲食限制（包括禁食、熱量及營養素限制）在多種器官中誘導適應性代謝反應，有助于體重管理、延緩衰老并促進機體健康。在這些代謝益處中，飲食限制在恢復因營養過剩而受損的燃料轉換（即代謝靈活性，Metabolic flexibility）方面顯示出積極效果。盡管在嚙齒動物研究中，飲食限制展現出積極一致的結果，但人類臨床試驗的結果確好壞參半，且受試者的依從性挑戰進一步影響了這些研究的可靠性。因此，探索飲食限制帶來代謝益處的分子機制，并開發能夠復制這些有益效應的方法，有助于幫助對抗肥胖及其相關的心臟代謝并發癥等。

目前已發現若干關鍵信號通路和分子——例如胰島素-AKT、FOXO、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）、AMP激活蛋白激酶（AMPK）、成纖維細胞生長因子21（FGF21）以及晝夜節律——在介導飲食限制的抗肥胖效應中發揮著重要作用。在嚙齒動物和人類研究中，減少必需氨基酸甲硫氨酸的攝入已被證明在防止體重增加和增強代謝方面尤為有效。此外，甲硫氨酸的代謝產物S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）——作為體內甲基化的供體，在肝臟中的水平與體重指數呈正相關，并參與禁食誘導的代謝適應。并且，抑制肝臟中甲硫氨酸腺苷轉移酶也顯示出緩解飲食誘導的肥胖和代謝綜合征的潛力。然而，由SAMe介導的底物甲基化如何影響肥胖，尤其是脂肪組織的肥胖及禁食反應，目前仍不清楚。

賈志浩課題組多年來致力于PRMT家族在骨骼肌和脂肪發育與代謝調控中的研究：揭示了PRMT5調控白色脂肪細胞脂質儲存和脂滴生成（Adv Sci 2020; iMetaOmics 2025）；PRMT5調控骨骼肌脂代謝和肌肉干細胞脂噬（EMBO Rep 2023; Cell Rep 2023）。

在本研究中，研究人員聚焦應在不同營養狀態下代謝器官中（肝臟、棕色脂肪組織和內臟白色脂肪組織）攜帶精氨酸甲基化修飾蛋白的表達變化。首先發現，在三種不同的精氨酸甲基化修飾類型中，ADMA（Asymmetric dimethylarginine，不對稱二甲基精氨酸）在eWAT（epididymal white adipose tissue）中呈現明顯的節律性表達（圖一），與小鼠的攝食和RER的節律模式一致。而MMA（mono- methylarginine，單甲基精氨酸）和SDMA（symmetric dimethylarginine，對稱二甲基精氨酸）并不存在節律性表達。且三種甲基化修飾類型在BAT和Liver均不存在節律。并且MMA和ADMA在饑餓后下調，再喂食后上調，且在肥胖/超重的小鼠eWAT/人vWAT中顯著上調（圖一）。這些結果表明，脂肪組織中MMA和ADMA水平升高與小鼠和人類的肥胖均相關，提示它們可能具有作為代謝生物標志物的潛力。

圖一. 不對稱二甲基精氨酸化水平在內臟脂肪中隨進食周期波動并在肥胖個體中積累

隨后通過篩選發現PRMT3組織特異性的參與飲食和肥胖相關的甲基化修飾：利用小分子抑制劑SGC707抑制PRMT3，可以有效逆轉/預防高脂誘導的肥胖，并通過促進白色脂肪細胞糖代謝增強Metabolic flexibility（反映為ΔRER）；抑制PRMT3可以模擬16:8限制性飲食的代謝益處（減重，提高ΔRER，圖二）。

圖二. SGC707處理小鼠可以模擬16:8限制性飲食的代謝益處

通過靶向代謝組（麥特繪譜）和代謝流分析表明，抑制PRMT3后白色脂肪組織中的檸檬酸（citrate acid）含量以及白色脂肪細胞中的同位素標記檸檬酸發生顯著改變。隨后的結果表明，線粒體檸檬酸轉運蛋白SLC25A1是PRMT3的白色脂肪組織特異性甲基化底物：PRMT3通過甲基化SLC25A1的R282和R285調控其蛋白質的穩定性（圖三）；SLC25A1具有和PRMT3以及ADMA相同的表達模式（圖四）；脂肪細胞特異Slc25a1敲除抵抗高脂誘導的肥胖并促進脂肪細胞糖代謝（圖五）。

圖三. PRMT3甲基化SLC25A1的R282和R285

圖四. SLC25A1在eWAT中的晝夜表達模式受進食調控，并依賴胰島素-pAKT信號通路

圖五. Slc25a1敲除通過增強脂肪細胞的葡萄糖代謝抵抗高脂誘導的肥胖