潰瘍性結腸炎（UC）是一種讓人長期受困擾的慢性炎癥性腸?。↖BD），腸道黏膜持續受損、免疫應答紊亂失調，不僅讓患者飽受不適，還會顯著拉高結腸炎相關結直腸癌（CAC）的發病風險。根源在腸道里的菌群失衡，尤其是變形菌門的細菌，已經成為 UC 和 CAC 的核心特征——但這一門里到底哪種 “壞細菌” 在作祟、它們如何悄悄搞破壞，至今還是個沒解開的謎。
2025年12月，華南理工大學附屬第二醫院、廣州中醫藥大學附屬第二醫院研究團隊在Gut上在線發表了題為“Parasutterella excrementihominis exacerbates experimental colitis and colitis-associated colorectal cancer via pathogenic NETosis activation”的研究文章，通過多組學+模型驗證，系統闡明了“腸道菌 Parasutterella excrementihominis→代謝物（6-HHA與Suc）→GPR84/SUCNR1→GSDMD依賴性 NETosis→UC/CAC 加重”的完整因果鏈，P. excrementihominis 及代謝物可作為“活動度+癌變風險”雙預測生物標志物。(麥特繪譜提供非靶+16S檢測服務)
知識小卡片
NETosis是中性粒細胞活化后啟動的一種特殊程序性細胞死亡相關過程，核心是中性粒細胞通過一系列分子調控，將自身核染色質、胞質內的抗菌蛋白（如髓過氧化物酶MPO、中性粒細胞彈性蛋白酶NE）等物質釋放到細胞外。
中性粒細胞胞外誘捕網（NETs，Neutrophil Extracellular Traps）是中性粒細胞活化后釋放的網狀結構，通過活性氧（ROS）和炎癥介質加劇UC黏膜損傷，但觸發NETs形成的微生物誘因尚未明確。
Gasdermin D（GSDMD）是焦亡相關蛋白，在 NETs 形成和損傷相關分子模式（DAMPs）釋放中起關鍵作用，其依賴的NETosis與慢性炎癥疾病進展密切相關。
研究思路
圖1. 技術路線
研究結果
1、P. excrementihominis在UC患者中異常富集
多隊列數據庫分析（含4個IBD數據集）顯示，IBD 患者（含UC）糞便中Parasutterella屬豐度顯著高于健康人群，其中在活動期IBD患者中P. excrementihominis的富集特征尤為明顯。
臨床樣本驗證進一步證實，115例UC患者（36例緩解期、79例活動期）中，活動期患者糞便P. excrementihominis豐度顯著高于緩解期患者及 20 例健康對照。且P. excrementihominis豐度隨UC 疾病持續時間延長而升高，在合并CAC的患者中也呈高表達趨勢；FISH檢測及組織樣本分析表明，該細菌在活動期UC患者的炎癥結腸黏膜中形成聚集簇，而在緩解期患者黏膜中稀缺或缺失，且炎癥區域的細菌豐度顯著高于非炎癥區域，證實其與UC 疾病嚴重程度的緊密關聯。
圖2. UC患者中P. excrementihominis豐度升高
2、P. excrementihominis加劇小鼠結腸炎和CAC進展
為驗證P. excrementihominis的致病性，構建了DSS誘導結腸炎和AOM/DSS誘導CAC小鼠模型，通過灌胃活細菌、熱滅活細菌、細菌培養上清或對照培養基進行干預。結果顯示，定植活P. excrementihominis的小鼠在DSS處理后，體重下降更顯著、疾病活動指數（DAI）更高、結腸縮短更明顯，組織學檢查可見廣泛上皮損傷和免疫細胞浸潤；此外，細菌培養上清可完全復刻活細菌的致病效應，而熱滅活細菌無此作用，提示其致病性依賴特定代謝產物。
免疫染色分析發現，P. excrementihominis主要誘導 Ly6G?中性粒細胞浸潤至結腸固有層，而CD8?T 細胞、F4/80?單核巨噬細胞等其他免疫細胞的浸潤在各組間無顯著差異；通過Ly6G中和抗體耗竭中性粒細胞后，P. excrementihominis誘導的結腸炎癥顯著減輕，證實中性粒細胞是其致病的核心介質。在CAC模型中，P. excrementihominis或其培養上清均能顯著增加結腸腫瘤的數量和體積，升高 Ki67?增殖細胞比例，同時促進NETs標志物（MPO、CitH3）及炎癥因子（S100A8/9、MMP9）的表達；而Padi4敲除小鼠（NETs形成缺陷）中，P. excrementihominis誘導的結腸炎和CAC進展均得到顯著緩解，進一步明確NETs在該細菌致病過程中的關鍵作用。
圖3. P. excrementihominis加重小鼠結腸炎
3、P. excrementihominis通過代謝重編程產生關鍵致病代謝物
通過無菌小鼠單菌定植模型結合RNA測序和代謝組學分析，發現P. excrementihominis可顯著重塑宿主代謝：RNA測序顯示，定植小鼠結腸組織中碳水化合物代謝、脂解、淀粉蔗糖代謝相關基因顯著上調，提示其增強宿主碳水化合物代謝能力；代謝組學進一步鑒定出，該細菌在體內（糞便、血清）和體外（培養上清）均能產生琥珀酸（Suc）和6-羥基己酸（6-HHA），且這兩種代謝物在定植小鼠樣本中豐度顯著升高。
圖4. P. excrementihominis重塑小鼠代謝譜，產生促炎代謝物
4、6-HHA和Suc通過SUCNR1/GPR84信號通路誘導GSDMD依賴的NETs
體外細胞實驗發現，僅Suc和6-HHA能特異性增強LPS預處理的骨髓來源中性粒細胞和人多形核中性粒細胞中炎癥介質（ELANE、S100A9、CCL4、IL-1β）和NETs相關基因（S100A8/9、MMP9/10、LCN2）的表達，促進MPO?/CitH3? NETs形成及SYTOX Green陽性細胞數量增加；機制上，Suc可結合琥珀酸受體1（SUCNR1），6-HHA 可結合G蛋白偶聯受體84（GPR84），二者共同激活NLRP3炎癥小體和Gasdermin D（GSDMD）剪切，最終誘導GSDMD依賴的NETs形成。
體內驗證顯示，給DSS處理的野生型小鼠注射Suc和6-HHA，可顯著加劇結腸炎癥狀（體重下降、糞便出血、結腸縮短）和組織損傷；在CAC模型中，這兩種代謝物能顯著增加腫瘤數量和大小，上調結腸組織中MPO、S100A8/9、剪切型GSDMD的蛋白表達。而中性粒細胞特異性GSDMD敲除小鼠（GSDMDfl/flS100A8-Cre）中，Suc和6-HHA誘導的CAC進展被完全阻斷，腫瘤負擔、炎癥指標與對照組無顯著差異，直接證實中性粒細胞GSDMD是代謝物誘導NETs形成及疾病進展的核心分子。
圖5. 6-HHA和Suc促進GSDMD依賴性NETs
5、飲食與年齡對P. excrementihominis豐度的調控
16S rRNA測序分析顯示，18月齡老年小鼠糞便中P. excrementihominis豐度顯著高于2月齡年輕小鼠；糞便菌群移植（FMT）實驗證實，將老年小鼠菌群移植給年輕小鼠后，受體小鼠的AOM/DSS誘導CAC表型顯著加重，組織學檢查進一步證實年齡相關的P. excrementihominis富集可加劇結腸腫瘤發生。
飲食干預實驗顯示，P. excrementihominis的豐度對飲食成分具有高度可塑性：高碳水化合物飲食、高脂飲食可顯著促進其增殖，而生酮飲食（KTD）、高纖維飲食、低支鏈氨基酸飲食則能抑制其豐度，其中生酮飲食的抑制效果最為顯著。
圖6.飲食與年齡對P. excrementihominis豐度的調控
研究結論
本研究通過臨床結合多組學研究探索并確認P. excrementihominis是潰瘍性結腸炎UC和結腸炎相關結直腸癌CAC的關鍵致病微生物，其豐度與UC疾病活動度、持續時間及CAC風險正相關， 通過Suc和6-HHA兩種關鍵代謝物，經SUCNR1/GPR84信號通路激活GSDMD依賴的NETs形成，進而加劇腸道慢性炎癥和腫瘤發生。揭示 “細菌-代謝物-受體-NETs” 調控軸在UC和CAC中的作用，為UC和CAC提供新的治療靶點。
參考文獻
Parasutterella excrementihominis exacerbates experimental colitis and colitis-associated colorectal cancer via pathogenic NETosis activation. Gut. 2025
繪譜幫你測
本研究發現Parasutterella excrementihominis 在UC及CAC患者糞便中顯著富集，且其豐度與疾病活動度、病程及年齡密切相關，受高碳水飲食促進而生酮飲食抑制，通過麥特繪譜提供的非靶代謝組學進一步解析該細菌可通過增強宿主碳水化合物代謝產生琥珀酸（Suc）和6-羥基己酸（6-HHA），這兩種核心代謝物是介導致病性 NETosis 的關鍵分子。
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