潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種讓人長(zhǎng)期受困擾的慢性炎癥性腸病（IBD），腸道黏膜持續(xù)受損、免疫應(yīng)答紊亂失調(diào)，不僅讓患者飽受不適，還會(huì)顯著拉高結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌（CAC）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。根源在腸道里的菌群失衡，尤其是變形菌門的細(xì)菌，已經(jīng)成為 UC 和 CAC 的核心特征——但這一門里到底哪種 “壞細(xì)菌” 在作祟、它們?nèi)绾吻那母闫茐模两襁€是個(gè)沒(méi)解開(kāi)的謎。
2025年12月，華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在Gut上在線發(fā)表了題為“Parasutterella excrementihominis exacerbates experimental colitis and colitis-associated colorectal cancer via pathogenic NETosis activation”的研究文章，通過(guò)多組學(xué)+模型驗(yàn)證，系統(tǒng)闡明了“腸道菌 Parasutterella excrementihominis→代謝物（6-HHA與Suc）→GPR84/SUCNR1→GSDMD依賴性 NETosis→UC/CAC 加重”的完整因果鏈，P. excrementihominis 及代謝物可作為“活動(dòng)度+癌變風(fēng)險(xiǎn)”雙預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。(麥特繪譜提供非靶+16S檢測(cè)服務(wù))
知識(shí)小卡片
NETosis是中性粒細(xì)胞活化后啟動(dòng)的一種特殊程序性細(xì)胞死亡相關(guān)過(guò)程，核心是中性粒細(xì)胞通過(guò)一系列分子調(diào)控，將自身核染色質(zhì)、胞質(zhì)內(nèi)的抗菌蛋白（如髓過(guò)氧化物酶MPO、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶NE）等物質(zhì)釋放到細(xì)胞外。
中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs，Neutrophil Extracellular Traps）是中性粒細(xì)胞活化后釋放的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，通過(guò)活性氧（ROS）和炎癥介質(zhì)加劇UC黏膜損傷，但觸發(fā)NETs形成的微生物誘因尚未明確。
Gasdermin D（GSDMD）是焦亡相關(guān)蛋白，在 NETs 形成和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）釋放中起關(guān)鍵作用，其依賴的NETosis與慢性炎癥疾病進(jìn)展密切相關(guān)。
研究思路
圖1. 技術(shù)路線
研究結(jié)果
1、P. excrementihominis在UC患者中異常富集
多隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)分析（含4個(gè)IBD數(shù)據(jù)集）顯示，IBD 患者（含UC）糞便中Parasutterella屬豐度顯著高于健康人群，其中在活動(dòng)期IBD患者中P. excrementihominis的富集特征尤為明顯。
臨床樣本驗(yàn)證進(jìn)一步證實(shí)，115例UC患者（36例緩解期、79例活動(dòng)期）中，活動(dòng)期患者糞便P. excrementihominis豐度顯著高于緩解期患者及 20 例健康對(duì)照。且P. excrementihominis豐度隨UC 疾病持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)而升高，在合并CAC的患者中也呈高表達(dá)趨勢(shì)；FISH檢測(cè)及組織樣本分析表明，該細(xì)菌在活動(dòng)期UC患者的炎癥結(jié)腸黏膜中形成聚集簇，而在緩解期患者黏膜中稀缺或缺失，且炎癥區(qū)域的細(xì)菌豐度顯著高于非炎癥區(qū)域，證實(shí)其與UC 疾病嚴(yán)重程度的緊密關(guān)聯(lián)。
圖2. UC患者中P. excrementihominis豐度升高
2、P. excrementihominis加劇小鼠結(jié)腸炎和CAC進(jìn)展
為驗(yàn)證P. excrementihominis的致病性，構(gòu)建了DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎和AOM/DSS誘導(dǎo)CAC小鼠模型，通過(guò)灌胃活細(xì)菌、熱滅活細(xì)菌、細(xì)菌培養(yǎng)上清或?qū)φ张囵B(yǎng)基進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示，定植活P. excrementihominis的小鼠在DSS處理后，體重下降更顯著、疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）更高、結(jié)腸縮短更明顯，組織學(xué)檢查可見(jiàn)廣泛上皮損傷和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；此外，細(xì)菌培養(yǎng)上清可完全復(fù)刻活細(xì)菌的致病效應(yīng)，而熱滅活細(xì)菌無(wú)此作用，提示其致病性依賴特定代謝產(chǎn)物。
免疫染色分析發(fā)現(xiàn)，P. excrementihominis主要誘導(dǎo) Ly6G?中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)至結(jié)腸固有層，而CD8?T 細(xì)胞、F4/80?單核巨噬細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)在各組間無(wú)顯著差異；通過(guò)Ly6G中和抗體耗竭中性粒細(xì)胞后，P. excrementihominis誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥顯著減輕，證實(shí)中性粒細(xì)胞是其致病的核心介質(zhì)。在CAC模型中，P. excrementihominis或其培養(yǎng)上清均能顯著增加結(jié)腸腫瘤的數(shù)量和體積，升高 Ki67?增殖細(xì)胞比例，同時(shí)促進(jìn)NETs標(biāo)志物（MPO、CitH3）及炎癥因子（S100A8/9、MMP9）的表達(dá)；而Padi4敲除小鼠（NETs形成缺陷）中，P. excrementihominis誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和CAC進(jìn)展均得到顯著緩解，進(jìn)一步明確NETs在該細(xì)菌致病過(guò)程中的關(guān)鍵作用。
圖3. P. excrementihominis加重小鼠結(jié)腸炎
3、P. excrementihominis通過(guò)代謝重編程產(chǎn)生關(guān)鍵致病代謝物
通過(guò)無(wú)菌小鼠單菌定植模型結(jié)合RNA測(cè)序和代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)P. excrementihominis可顯著重塑宿主代謝：RNA測(cè)序顯示，定植小鼠結(jié)腸組織中碳水化合物代謝、脂解、淀粉蔗糖代謝相關(guān)基因顯著上調(diào)，提示其增強(qiáng)宿主碳水化合物代謝能力；代謝組學(xué)進(jìn)一步鑒定出，該細(xì)菌在體內(nèi)（糞便、血清）和體外（培養(yǎng)上清）均能產(chǎn)生琥珀酸（Suc）和6-羥基己酸（6-HHA），且這兩種代謝物在定植小鼠樣本中豐度顯著升高。
圖4. P. excrementihominis重塑小鼠代謝譜，產(chǎn)生促炎代謝物
4、6-HHA和Suc通過(guò)SUCNR1/GPR84信號(hào)通路誘導(dǎo)GSDMD依賴的NETs
體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，僅Suc和6-HHA能特異性增強(qiáng)LPS預(yù)處理的骨髓來(lái)源中性粒細(xì)胞和人多形核中性粒細(xì)胞中炎癥介質(zhì)（ELANE、S100A9、CCL4、IL-1β）和NETs相關(guān)基因（S100A8/9、MMP9/10、LCN2）的表達(dá)，促進(jìn)MPO?/CitH3? NETs形成及SYTOX Green陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加；機(jī)制上，Suc可結(jié)合琥珀酸受體1（SUCNR1），6-HHA 可結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體84（GPR84），二者共同激活NLRP3炎癥小體和Gasdermin D（GSDMD）剪切，最終誘導(dǎo)GSDMD依賴的NETs形成。
體內(nèi)驗(yàn)證顯示，給DSS處理的野生型小鼠注射Suc和6-HHA，可顯著加劇結(jié)腸炎癥狀（體重下降、糞便出血、結(jié)腸縮短）和組織損傷；在CAC模型中，這兩種代謝物能顯著增加腫瘤數(shù)量和大小，上調(diào)結(jié)腸組織中MPO、S100A8/9、剪切型GSDMD的蛋白表達(dá)。而中性粒細(xì)胞特異性GSDMD敲除小鼠（GSDMDfl/flS100A8-Cre）中，Suc和6-HHA誘導(dǎo)的CAC進(jìn)展被完全阻斷，腫瘤負(fù)擔(dān)、炎癥指標(biāo)與對(duì)照組無(wú)顯著差異，直接證實(shí)中性粒細(xì)胞GSDMD是代謝物誘導(dǎo)NETs形成及疾病進(jìn)展的核心分子。
圖5. 6-HHA和Suc促進(jìn)GSDMD依賴性NETs
5、飲食與年齡對(duì)P. excrementihominis豐度的調(diào)控
16S rRNA測(cè)序分析顯示，18月齡老年小鼠糞便中P. excrementihominis豐度顯著高于2月齡年輕小鼠；糞便菌群移植（FMT）實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將老年小鼠菌群移植給年輕小鼠后，受體小鼠的AOM/DSS誘導(dǎo)CAC表型顯著加重，組織學(xué)檢查進(jìn)一步證實(shí)年齡相關(guān)的P. excrementihominis富集可加劇結(jié)腸腫瘤發(fā)生。
飲食干預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示，P. excrementihominis的豐度對(duì)飲食成分具有高度可塑性：高碳水化合物飲食、高脂飲食可顯著促進(jìn)其增殖，而生酮飲食（KTD）、高纖維飲食、低支鏈氨基酸飲食則能抑制其豐度，其中生酮飲食的抑制效果最為顯著。
圖6.飲食與年齡對(duì)P. excrementihominis豐度的調(diào)控
研究結(jié)論
本研究通過(guò)臨床結(jié)合多組學(xué)研究探索并確認(rèn)P. excrementihominis是潰瘍性結(jié)腸炎UC和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌CAC的關(guān)鍵致病微生物，其豐度與UC疾病活動(dòng)度、持續(xù)時(shí)間及CAC風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)， 通過(guò)Suc和6-HHA兩種關(guān)鍵代謝物，經(jīng)SUCNR1/GPR84信號(hào)通路激活GSDMD依賴的NETs形成，進(jìn)而加劇腸道慢性炎癥和腫瘤發(fā)生。揭示 “細(xì)菌-代謝物-受體-NETs” 調(diào)控軸在UC和CAC中的作用，為UC和CAC提供新的治療靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
Parasutterella excrementihominis exacerbates experimental colitis and colitis-associated colorectal cancer via pathogenic NETosis activation. Gut. 2025
繪譜幫你測(cè)
本研究發(fā)現(xiàn)Parasutterella excrementihominis 在UC及CAC患者糞便中顯著富集，且其豐度與疾病活動(dòng)度、病程及年齡密切相關(guān)，受高碳水飲食促進(jìn)而生酮飲食抑制，通過(guò)麥特繪譜提供的非靶代謝組學(xué)進(jìn)一步解析該細(xì)菌可通過(guò)增強(qiáng)宿主碳水化合物代謝產(chǎn)生琥珀酸（Suc）和6-羥基己酸（6-HHA），這兩種核心代謝物是介導(dǎo)致病性 NETosis 的關(guān)鍵分子。
麥特繪譜開(kāi)創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高端代謝組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學(xué)代謝組解決方案，同時(shí)全面布局微生物組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)服務(wù)，已成為全球多組學(xué)研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學(xué)一站式整體解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章600+篇，累計(jì)影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等權(quán)威期刊。