2023 AACR年會于4月14日-19日在美國奧蘭多舉行，每年聚集來自全球各地高質量的腫瘤學研究和臨床進展。本文精選了其中免疫檢查點雙抗相關進展。

Tebotelimab（MGD013）是再鼎醫藥開發的一款PD-1/LAG-3雙特異性四價DART^?分子，用于治療一線初治的晚期黏膜黑色素瘤患者。在臨床前研究中顯示具有協同抗腫瘤活性。

Tebotelimab結構（來源于官網）

北京大學腫瘤醫院斯璐教授在AACR大會上報告了Tebotelimab治療粘膜黑色素瘤的一項開放標簽、單臂、多隊列的I期研究結果，該研究旨在評估Tebotelimab在未接受過CPI治療的粘膜黑色素瘤患者中的療效和安全性。研究結果顯示，Tebotelimab具有很好的抗腫瘤活性和可耐受的安全性。其中在療效分析中（n=25），部分患者實現了完全緩解（3例）、部分緩解（3例）和疾病穩定（4例），ORR為24%（95%置信區間[CI]），疾病控制率（DCR）為40%。安全性方面，44%的患者發生了免疫相關治療引起的不良事件。這為患有粘膜黑色素瘤的患者提供了一種新的治療選擇。

康寧杰瑞在AACR會議上展示了其自主研發的雙抗KN052，該產品是全球首個進入臨床的PD-L1/OX40雙特異性抗體，能夠同時識別PD-L1與OX40，可有效阻斷PD-L1與PD-1的相互作用，并激活OX40信號通路。目前，KN052正在中國開展Ⅰ期臨床研究。

KN052結構（來源于官網）

臨床前研究顯示，KN052在MC38和MCA205小鼠模型中顯示出明顯的抗腫瘤效果，且對腫瘤有長期的抑制作用。與兩個單靶點對照抗體單用及聯用相比，KN052的抗腫瘤活性明顯強。此外，KN052具有可接受的藥代動力學和安全性。這些結果表明，KN052可能成為一種有效而安全的治療癌癥的新選擇。需要進行更多的臨床研究以進一步確認其在人體中的療效和安全性。

KN052在MC38動物模型（左）和MCA205動物模型（右）中的抗腫瘤功效（來源于墻報）

翰思艾泰在AACR大會上以墻報的形式分享了HX009的臨床前藥理學及轉化醫學研究上的最新數據。HX009是翰思艾泰獨自開發的一款靶向PD-1x CD47的雙特異性抗體，相比各自單一靶向藥物，旨在提高療效及安全性。HX009基于IgG4的2x2對稱結構，具有特定的弱化CD47結合力，臨床前藥理學特性驗證了其作為候選癌癥治療藥物的所有設計特點。

A. HX009：IgG4，2x2 對稱（四價）結構；B. 與 hu-/cyno-CD47 的結合（ELISA）；C. 非結合 muCD47（來源于墻報）

墻報報告了HX009在非人類靈長類動物中的非臨床毒理學和藥代動力學數據，以及在髓系急性白血?。ˋML）PDX模型中的抗髓系急性白血病活性。結果顯示，在處理人PBMCs時，HX009幾乎沒有細胞因子釋放。臨床前模型也證實了其預期的藥代動力學/安全特性及抗腫瘤活性，并顯示其活性與模型的CD47表達的相關性。HX009具有改善的治療窗口的假設得到進一步支持。這些結果表明，HX009在未來可能成為一種安全有效的癌癥治療藥物，需要進行更多的臨床研究以進一步確認其在人體中的療效和安全性。

HX009在3個AML-PDXs模型中的藥效評估（來源于墻報）

Bicycle Therapeutics公司在本次會議上介紹了BT7455和BT7480的抗腫瘤療效和臨床研究進展。BT7455是一款腫瘤靶向免疫細胞激動劑(TICAs)，靶向EphA2、CD137（4-1BB）等兩個靶點的雙特異性雙環肽。臨床前研究結果顯示，BT7455與EphA2和CD137有很強的親和力，在原代人PBMC/腫瘤細胞共培養試驗中，能使EphA2依賴性白細胞介素-2（IL-2）和干擾素γ（IFN-γ）。用BT7455對免疫功能正常的小鼠MC38腫瘤進行間歇性給藥治療，可產生強大的抗腫瘤活性。

BT7455作用機制（來源于官網）

BT7480是一款針對Nectin-4相關晚期惡性腫瘤患者的腫瘤靶向免疫細胞激動劑。臨床研究目前正在患者招募階段。BT7480是由3個雙環肽偶聯而成，一個雙環肽可以與Nectin-4結合，另外兩個雙環肽與CD137結合。這些結果表明，Bicycle Therapeutics公司的雙環肽技術具有潛力成為一種有效的腫瘤治療方法。

BT7480結構（來源于官網）

在今年的AACR會議上，羅氏旗下的中外制藥展示了其新一代多功能抗體RG6524，靶向DLL3/CD3/CD137，該雙特異抗體開發基于中外制藥的新一代雙特異抗體平臺Dual-Ig和Dual/LINC-Ig?，該平臺旨在解決T細胞浸潤較少的實體瘤治療效果差的難題。

摘要內容（來源于AACR 2023 Abstract 1872）

CD137是T細胞的共刺激因子，其在T細胞的增殖和存活中具有重要的作用。該抗體利用CD3激活T細胞的同時可以防止T細胞耗竭，同時也可以促進T細胞產生Th1相關細胞因子，在腫瘤的殺傷中同樣發揮作用。

RG6524作用機制 (來源于官網)

根據其摘要披露，該三特異抗體在體外展現了比傳統雙特異抗體更好的療效，在動物試驗中，該類抗體能夠促進T細胞在腫瘤中的浸潤和IFN-γ的產生，研究者還探索了傳統預防CRS藥物對該雙抗療效的影響，研究表明，降低CRS效應的藥物并不會影響抗體的藥效。目前該三特異抗體已經進入臨床，這些結果表明，RG6524可能成為一種有效的腫瘤治療藥物。

The purity of Human LAG-3, His Tag (Cat. No. LA3-H5222) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 55-75 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Human 4-1BB, His Tag (Cat. No. 41B-H52Hc) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Utomilumab with a linear range of 0.1-4 ng/mL (Routinely tested).

? 高生物活性經FACS驗證

Flow Cytometry assay shows that Human 4-1BB, Fc Tag (Cat. No. 41B-H5258) can bind to 293T cells overexpressing Human 4-1BBL. The concentration of 4-1BB used is 0.1 μg/mL (Routinely tested).