2021年7月29日，馴鹿醫療自主研發的全人源CD19/CD22雙靶點CAR-T細胞注射液（研發代號：CT120）的兩項臨床試驗（IND）申請，獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心的臨床試驗默示許可，適應癥分別為: CD19/CD22陽性的復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和復發/難治性急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）。CT120是全球首個進入臨床階段的全人源CD19/CD22雙靶點自體CAR-T產品[1]。
圖片來源：CDE官網
多靶點CAR-T療法的優勢
圖1 腫瘤細胞逃避CAR-T殺傷的機制
2、Tandem CAR：指在同一表達載體上串聯表達兩種CAR的T細胞，且只有一個共同的信號傳導途徑，任意一種靶抗原刺激時均可引起T細胞的激活，其中當兩種靶抗原同時識別Tandem CAR時形成的二價免疫突觸，可以有效阻止腫瘤表面抗原逃避并提升抗腫瘤活性[4]。值得注意的是，來自兩種不同scFv的VH和VL之間的交叉重組、病毒包裝載體的大小以及鼠源scFv引起的機體排斥等原因均影響Tandem CAR的開發難度[5]。
3、Trivalent CAR：指在單個T細胞表面同時表達三個CAR，并具有各自獨立的信號傳導途徑的CAR-T細胞。來自Meenakshi課題組的研究人員發現[3]，膠質母細胞瘤（GBM）患者的腫瘤微環境非常的復雜，主要表現為腫瘤細胞異質性高和血腦屏障通透性低等特征，并且會出現特定的靶抗原對變異，即使采用Dual CAR也無法覆蓋足夠的靶抗原。因此他們針對GBM患者開發了三價的CAR-T細胞（同時靶向HER2、IL13Rα2和EphA2），最終癌細胞的清除率接近100%。Trivalent CAR之所以具有如此強大抗腫瘤活性，是由于可以覆蓋多個靶抗原并具備三條信號轉導通路可高強度激活T細胞，以及Trivalent CAR與靶抗原結合時形成的三價免疫突觸提高了抗腫瘤活性。
圖2 三種多靶向CAR的設計策略[6]
總結
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驗證數據
> PE標記CD19蛋白——可一步染色完成CD19 CAR表達檢測
> FITC標記CD22蛋白——高特異檢測CD22 CAR表達
參考文獻
[1] http://en.iasobio.com/news/35.html
[2] http://www.cancer123.com/news/2020070912182.html
[3] Hegde M, Corder A, Chow KK, et al. Combinational targeting offsets antigen escape and enhances effector functions of adoptively transferred T cells in glioblastoma. Mol Ther. 2013;21(11):2087-2101.
[4] Hegde M, Mukherjee M, Grada Z, et al. Tandem CAR T cells targeting HER2 and IL13Rα2 mitigate tumor antigen escape. J Clin Invest. 2016;126(8):3036-3052.
[5] Jensen MC, Riddell SR. Design and implementation of adoptive therapy with chimeric antigen receptor-modified T cells. Immunol Rev. 2014;257(1):127-144.
[6] Han X, Wang Y, Wei J, Han W. Multi-antigen-targeted chimeric antigen receptor T cells for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2019;12(1):128.
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