幾個月前我們曾在《Cell Metabolism》揭示豬不易患糖尿病的背后機制：豬膽酸通過不同的TGR5和FXR信號機制來改善葡萄糖穩態。但豬膽酸是如何引起研究人員關注的？2021年3月5日，《Nature Communications》在線發表上海市第六人民醫院轉化醫學中心主任賈偉教授研究文章，闡述如何發現豬膽酸與糖尿病之間的關聯（點擊閱讀原文）。該研究采用5個臨床隊列，1500+例受試者，驗證HCAs有望成為臨床代謝性疾病術后恢復或早期預測的生物標志物。
膽汁酸定量方法建立
要闡明豬膽酸和糖尿病的關系首先需要對豬膽酸在內的膽汁酸進行絕對定量。為此，賈偉教授研究團隊通過膽汁酸成分標準品積累與方法開發，最終可以對50+種膽汁酸進行絕對定量分析，其中 包含非結合型膽汁酸（CA、CDCA、LCA、HCA等）、結合型膽汁酸（GHCA、TDHCA、TCDCA、THCA等），相關成果發表于《Analytical Chemistry》。
HCAs與糖尿病有何聯系？
橫斷面研究1：來自上海的1107名參與者,其中585名健康瘦人，419名超重肥胖者，103名超重肥胖合并糖尿病患者。結果發現肥胖和糖尿病與血清中HCAs水平降低顯著相關, HCAs和BMI、空腹和餐后血糖、胰島素水平、HOMA-IR呈顯著負相關。
橫斷面研究2：26名血糖正常人、30名糖尿病前期、35名新發糖尿病患者的血清和糞便膽汁酸檢測發現，隨著血糖調控能力的下降，血清HCAs（HCA、HDCA、GHCA、GHDCA）和糞便HCAs（HCA、HDCA）都顯著下降，與臨床空腹和餐后血糖呈顯著負相關。（進一步驗證橫斷面研究1結果）。
血糖調控后，HCAs有何變化？
胃旁路代謝手術（RYGB）干預：對來自上海的38名肥胖和糖尿病患者進行手術干預，對術前、術后3、6、12個月時間點進行膽汁酸譜檢測，結果顯示，術后臨床指標得到改善，BMI、空腹餐后血糖、HBA1C、HOMA-IR在術后12個月內逐漸降低。血清總膽酸術后逐漸升高， 12個月顯著高于術前。不同的是，HCAs水平在術后1個月就大幅上升，此后維持上升趨勢?？梢娤啾扰R床指標HCAs能夠更早地提示代謝功能改善的特征。術后2年，將38名患者分為了緩解組（26人）和未緩解組（12人）。術前膽汁酸水平顯示，兩組總膽汁酸水平無顯著差異，而HCAs水平在緩解組顯著高于未緩解組，表明術前HCAs水平具有預測代謝手術恢復情況的能力。
HCAs可否成為未來代謝健康的預測指標？
隊列研究1：來自上海的132名十年隨訪人群的基線樣本在基線時代謝指標正常，十年后46人維持代謝健康，86人代謝非健康。十年后代謝維持健康人的基線HCAs水平顯著高于代謝非健康個體，表明血清中HCAs是健康個體預測未來代謝結果的有力指標。
隊列研究2：來自北京的207名參與者（基線水平代謝指標正常）進行五年隨訪，五年后117人維持代謝健康，90人代謝非健康。五年后代謝維持健康人群的基線HCAs水平顯著高于代謝非健康。該樣本集來自北京，獨立于來源于上海前四個樣本集，并在另一個獨立實驗室進行檢測。表明HCAs指標結果具有良好的可驗證性以及穩健的預測能力。
以上5個臨床樣本集研究結果提示HCAs有望成為臨床代謝性疾病術后恢復或早期預測的生物標志物。
HCAs如何降血糖？
研究團隊經過深入的機制研究，發現HCAs中豬膽酸（HCA）通過作用于腸道內分泌L細胞，激活TGR5，同時抑制核受體FXR，誘導胰高血糖素原基因表達，從而促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的生成和分泌，有效調控血糖的穩態。
可喜的是，豬膽酸是人體本身就有的內源性小分子代謝物，HCAs除了作為臨床代謝性疾病術后恢復或早期預測的生物標志物進行開發外，豬膽酸能否用于新藥研發，還要更多深入研究，確保其安全性的同時進一步提高它的降糖活性，這對于糖尿病的新藥研發具有非常重大的意義。
目前，賈偉教授團隊已經申請發明**，并開始系統開發基于豬膽酸結構治療代謝性疾病的新藥產品，希望借此引起同領域及工業界的共同關注，推動糖尿病等代謝性疾病治療的新藥早日上市。
胰島素出世百年
科研再有新進展
豬膽酸強勢出圈
創新藥物新紀元
參考文獻
1.Hyocholic acid species as novel biomarkers for metabolic disorders. Nature Communications. 2021.
2.Hyocholicacid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXRsignaling mechanism. Cell Metabolism. 2020.
3.Targeting the alternative bile acid synthetic pathway for metabolic diseases. Protein & Cell. 2020.
4.Key Role for the 12-Hydroxy Group in the Negative Ion Fragmentation of Unconjugated C24 Bile Acids. Analytical Chemistry. 2016.
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