導讀聚焦
腫瘤代謝研究新成果
腫瘤微環境（TME）隨著進展會產生營養和代謝物質的改變，葡萄糖或氨基酸組成也影響了腫瘤-免疫相互作用。Molecular Cell一篇論文發現了糖尿病等代謝性疾病促癌的重要機制：腫瘤細胞通過CRL4COP1-p53信號軸感知環境葡萄糖豐度，動態調整p53蛋白水平，進而反饋增強葡萄糖吸收和糖酵解，同時該正反饋循環可固化瓦博格效應導致癌癥發生。Nature Cell Biology的一文則揭示了天然免疫關鍵蛋白STING通過靶向HK2調控糖酵解，限制有氧糖酵解以促進抗腫瘤免疫。
另一篇Nature論文發現：癌細胞和免疫細胞之間存在著營養拉鋸戰，如果癌細胞使用了大部分的谷氨酰胺，就會導致樹突狀細胞缺乏谷氨酰胺，從而導致抗腫瘤免疫功能受損。但如果向腫瘤微環境補充足夠的谷氨酰胺，樹突狀細胞會利用其激活T細胞的抗癌免疫反應，進而抑制腫瘤生長。
目錄
1. Molecular Cell?| 葡萄糖誘導的CRL4COP1-p53軸增強糖代謝以驅動腫瘤發生
2. Nature | 重新編程腫瘤相關巨噬細胞以戰勝癌細胞
3. Cell Metabolism | 腸道菌群調節糖尿病患者遠端對稱性多發性神經病
4. Nature Neuroscience | 腸腦軸的多層次分析顯示自閉癥譜系障礙相關的分子和微生物特征
5. ACS Central Science | 高溫烹調誘發的DNA損傷可能具有遺傳風險
6. Nature | SLC38A2和cDC1中的谷氨酰胺信號通路決定了抗腫瘤免疫
7. Nature Cell Biology | 天然免疫關鍵蛋白STING通過靶向HK2調控糖酵解新機制
8. Cell Host & Microbe | 腸道細菌代謝有助于宿主嘌呤穩態
資源領取
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1、Molecular Cell | 葡萄糖誘導的CRL4COP1-p53軸增強糖代謝以驅動腫瘤發生
瓦博格（Warburg）效應是腫瘤細胞的特征性代謝方式，通過大量吸收葡萄糖和糖酵解為細胞增殖供能，為驟增的生物大分子合成提供中間產物。然而在既往研究中糖尿病與癌癥之間的關聯尚未得到充分解釋，瓦博格代謝模式如何在極具異質性腫瘤中廣泛實現尚不清楚。本研究闡釋了糖尿病等代謝性疾病促癌的重要機制：腫瘤細胞通過CRL4COP1-p53信號軸感知環境葡萄糖豐度，動態調整p53蛋白水平，進而反饋增強葡萄糖吸收和糖酵解，同時該正反饋循環可固化瓦博格效應導致癌癥發生。
（1）首先通過RNA測序發現葡萄糖攝取和糖酵解相關基因的表達在葡萄糖剝奪后顯著降低。基因集富集分析篩選發現潛在的葡萄糖應答轉錄調控因子為p53。腫瘤抑制因子p53的一個重要抑癌途徑是拮抗葡萄糖驅動的癌癥代謝和瓦博格效應。
（2）機制研究發現葡萄糖通過一條糖基化通路減弱CRL4與其抑制體CSN的結合而促進CRL4COP1泛素連接酶的組裝和擬素化修飾活化，并介導p53的泛素-蛋白酶體降解，促進瓦博格式致癌代謝。
（3）通過PyMT/MMTV自發性乳腺癌模型小鼠及乳腺上皮特異p53敲除小鼠，在動物水平上對上述發現進行驗證，證明高糖或者高脂喂養都可以激活CRL4COP1，通過降解p53蛋白規避其對致瘤代謝和基因組不穩定的抑制，加快乳腺腫瘤的發生發展。而腹腔注射能夠阻斷COP1和p53結合的P28多肽可以穩定p53蛋白、對高脂喂養促進的腫瘤生長有很好的抑制效果，說明該信號軸具有治療轉化潛力。
參考文獻
Glucose-induced CRL4COP1-p53 axis amplifies glycometabolism to drive tumorigenesis.?Molecular Cell. 2023.
2、Nature | 重新編程腫瘤相關巨噬細胞以戰勝癌細胞
人體的各項功能是由不同細胞間的高度合作實現的，但合作背后也存在著細胞競爭，以控制細胞的質量。然而，這種機制有時可能適得其反，促進腫瘤癌細胞的選擇。本研究深入探究飲食調節、免疫系統和癌細胞競爭之間的關系，揭示了一種免疫抗癌的全新機制，有望推動免疫療法向全新方向發展。
（1）使用由多瘤病毒中間腫瘤抗原（PyMT）驅動的乳腺癌轉基因小鼠模型，該抗原激活PI3K。免疫熒光結果顯示，與對照-PyMT小鼠相比， MYC-PyMT小鼠表現出較早的腫瘤發作和更快的腫瘤生長，加速的腫瘤表型與MYC數量的增加有關。加速的腫瘤表型與MYC高表達的癌細胞（MYChi）癌細胞以及由裂解的caspase-3和裂解的PARP1 染色定義的凋亡癌細胞數量的增加相關。證明mTORC1信號傳導在促進MYC-PyMT小鼠中MYChi癌細胞的競爭適應性方面發揮著重要作用，并且在腫瘤侵襲中保留mTORC1活性MYChi獲勝者癌細胞存在強大的選擇壓力。
（2）與正常蛋白質（NP）飲食相比，低蛋白（LP）飲食選擇性地抑制了MYC-PyMT小鼠的腫瘤生長。表明NP和LP飲食在癌細胞中與MYC-PyMT小鼠中的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）具有相反的mTORC1調節功能，并且mTORC1超激活跟蹤TAM生長和擴增。
（3）單核RNA測序實驗結果顯示：在敲除了巨噬細胞的TFEB/TFE3蛋白后，LP飲食下，MYC-PyMT腫瘤中TAM的mTORC1信號被抑制，TAM的數量減少，使癌細胞的mTORC1信號得到了增強。結果表明，在LP飲食條件下，MYC-PyMT癌細胞中mTORC1信號傳導和獲勝細胞狀態的喪失不是細胞自主的，而是依賴于通過TFEB和TFE3依賴性機制在TAM中獲得mTORC1信號傳導。
參考文獻
Reprogramming tumour-associated macrophages to outcompete cancer cells.?Nature. 2023.
3、Cell Metabolism | 腸道菌群調節糖尿病患者遠端對稱性多發性神經病
大約一半的糖尿?。―M）患者患有遠端對稱性多發性神經?。―SPN）。DSPN與死亡率增加、下體截肢、神經性癥狀表現出一定的相關性。目前缺乏對其發病機制的了解，臨床無針對性的治療方法。本研究揭示了腸道菌群與DSPN之間的潛在因果關系，這可能成為開發有效治療方法的治療靶點。
（1）團隊對DSPN、DM及血糖正常組（NG）進行了16S測序，發現菌群在α、β多樣性方面存在顯著差異，三組間存在51個ASV差異序列，部分與短鏈脂肪酸（SCFAs）、內毒素的產生相關。菌群移植（FMT）發現M-DSPN小鼠表型明顯接近于DSPN人類供體，相關神經指標（MNCV、NF200、MBP等）顯著低于M-NG組；而M-NG與M-DM組無顯著差異。另外，M-DSPN組血清的脂多糖（LPS）結合蛋白（LBP）顯著高于M-NG組。
（2）臨床DSPN患者經過FMT后，TCSS和VAS評分顯著低于安慰組，相關神經指標明顯改善，表明FMT可以穩定緩解DSPN患者的癥狀（神經性疼痛、周圍神經的電生理功能等）。FMT前后的結腸活檢相關指標表明DSPN的腸道屏障功能改善。
（3）人群FMT的糞便宏基因組顯示，菌群與TCSS評分顯著相關。負相關（guild 1）的厚壁菌門與腸粘膜功能、丁酸產生等相關；而正相關（guild 2）菌群和脂質生成相關。根據患者腸型（C1、C2）和移植的菌群是否匹配，發現匹配組會更好地改變患者的腸道菌群，從而改善DSPN。
參考文獻
Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes.?Cell Metabolism. 2023.
4、Nature Neuroscience | 腸腦軸的多層次分析顯示自閉癥譜系障礙相關的分子和微生物特征
很難確定自閉癥譜系障礙 (ASD)特定損傷的分子機制，因為大多數遺傳變異仍與異質表型相關。腸道失調和腸腦軸（GBA）破壞被認為是神經發育障礙的發病機制，但微生物解釋不明確。本文揭示了GBA組學間的強相關，特別是ASD微生物組水平；同時強調了橫斷面研究在理解自閉癥功能結構動態方面的固有局限性。
（1）團隊通過多隊列和多組學薈萃分析，整合了多個研究的組學數據，并進行基準測試和敏感性測試以確保年齡匹配和性別匹配貝葉斯差分排名方法的有效性和穩健性。在七個16S數據集中觀察到強烈的 ASD 特異性信號，并通過隨機森林建模和ROC曲線測量證實這些菌群信號可用于區分ASD兒童與年齡匹配和性別匹配的對照兒童（AUC>0.87）。
（2）三個組學水平——微生物組（16S和SMS）和人類轉錄組（RNA-seq）的差異排序分析揭示了自閉癥兒童與其年齡匹配和性別匹配的神經典型兒童之間存在強烈差異。細胞因子（TGF-β）與 ASD 和對照對之間的整體微生物對數倍數變化呈正相關；同時，觀察到一些菌群（普雷沃氏菌、擬桿菌和雙歧桿菌）與細胞因子相關。
（3）團隊進一步分析了人類ASD相關基因以及推斷的菌群，發現差異表達的人類代謝途徑在ASD 兒童的微生物組中具有不同豐度的類似微生物途徑；ASD 相關微生物酶編碼基因與腸腦模塊 (GBM) 存在交叉，進一步支持ASD 跨組學的代謝串擾。
參考文獻
Multi-level analysis of the gut–brain axis shows autism spectrum disorder-associated molecular and microbial profiles.?Nature Neuroscience. 2023.
5、ACS Central Science | 高溫烹調誘發的DNA損傷可能具有遺傳風險
高溫烹飪使食物中受損的DNA通過補救合成途徑被吸收，可能直接影響食用者DNA，但食物DNA受損程度及對人的影響程度還并不清晰。本研究通過一些列體內外實驗，發現高溫烹飪食物會破壞食物中的DNA，并會被小鼠的小腸絨毛上皮攝取吸收，進而導致新宿主的細胞DNA雙鏈斷裂。
（1）對牛肉碎、豬肉碎和土豆片進行烹飪，分別提取DNA并通過GC-MS/MS和LC-MS/MS定量不同的DNA堿基損傷的化學形式。與未處理的對照組比較，受損的DNA隨著溫度的升高而增加，且肉類比土豆有更多的DNA損傷。受損的DNA中兩種最常見的損傷形式為2’-脫氧尿苷（dU）和8羥基脫氧鳥苷（8-oxo-dG）。
（2）選擇10種不同的受損2’-脫氧核苷和4種細胞系開展體外實驗，發現細胞中的線粒體堿基切除修復（BER）活性增加。疫熒光檢測結果顯示，當受損的DNA暴露于細胞時，受損的核苷被吸收到HeLa細胞的基因組DNA（gDNA）中，細胞中堿基切除修復BER和雙鏈斷裂（DSB）的補救途徑活化，即細胞的DNA損傷加劇。
（3）將dU摻在水中飼喂小鼠，發現與對照組相比，dU組小鼠小腸gDNA中dU水平大幅增加，8-oxo-dG水平無增加。使用熒光分子標記受損DNA的位點，結果顯示口服dU組小鼠小腸絨毛上皮細胞中雙鏈斷裂的水平明顯高于對照組，表明攝入食物損傷的DNA會對小鼠小腸造成嚴重的DNA損傷。
參考文獻
Possible genetic risks from heat-damaged DNA in food.?ACS Central Science. 2023.
6、Nature | SLC38A2和cDC1中的谷氨酰胺信號通路決定了抗腫瘤免疫
癌細胞通過腫瘤免疫相互作用逃避T細胞介導的殺傷。1型常規樹突細胞（cDC1）可介導T細胞啟動，并對腫瘤有治療作用，但潛在的機制尚不清楚。本研究建立了谷氨酰胺介導的腫瘤細胞和cDC1之間的細胞間代謝串擾，揭示了cDC1中的谷氨酰胺獲取和信號傳導作為DC激活的限制事件和癌癥治療的推定靶點。
（1）研究者從MC38結腸癌細胞或表達卵清蛋白（OVA）的B16F10 （B16-OVA）黑色素瘤細胞攻擊的小鼠中分離出腫瘤間質液（TIF）和匹配的血漿，并進行代謝組學分析。結果顯示，與血漿相比，小鼠腫瘤間質液中谷氨酰胺水平顯著減少。瘤內補充谷氨酰胺可增強腫瘤微環境TME中的CD2 T細胞效應功能，而不影響DC遷移和初始CD8 T細胞啟動。谷氨酰胺剝奪實驗驗證了谷氨酰胺在cDC1介導的CD8 T細胞啟動中的重要作用。
（2）研究進一步發現其中SLC38A2蛋白水平升高，對谷氨酰胺和SLC38A2的其他已知底物進行穩定同位素示蹤測定，發現SLC38A2增加了谷氨酰胺轉運，揭示腫瘤細胞中的SLC38A2缺乏以cDC1依賴性方式顯著損害腫瘤生長。
（3）營養篩選和綜合分析表明谷氨酰胺通過FLCN促進cDC1的啟動作用和抗腫瘤免疫。染色質測序及轉錄因子足跡活性分析揭示，TEFB活性和溶酶體功能在cDC1中FLCN缺失時上調。構建TfebΔDC和FlcnΔDCTfebΔDC模型小鼠及無谷氨酰胺處理的cDC1并開展體內外驗證實驗，最終揭示FLCN-TFEB軸在協調cDC1中的谷氨酰胺信號傳導和功能效應中的關鍵作用。
參考文獻
SLC38A2 and glutamine signalling in cDC1s dictate anti-tumour immunity.?Nature. 2023.
7、Nature Cell Biology | 天然免疫關鍵蛋白STING通過靶向HK2調控糖酵解新機制
STING是一種公認的先天免疫信號轉接器，通過協調骨髓細胞的先天感知和適應性免疫監視，在增強抗腫瘤免疫中起著關鍵作用。STING在多種人類惡性腫瘤中明顯沉默，并且是細胞內在腫瘤抑制因子。但STING如何發揮內在的抗腫瘤活性尚不清楚。本研究揭示了STING作為細胞內在代謝檢查點的功能，限制有氧糖酵解以促進抗腫瘤免疫。
（1）通過STING重構實驗證明STING可以抑制乳酸的產生。在Seahorse分析實驗中，發現野生型（WT）細胞和STING缺失細胞的基礎細胞外酸化速率（ECAR）相似，在STING缺失的細胞中重新表達STING可以抑制細胞外酸化速率（ECAR），再次驗證了STING對有氧糖酵解的抑制作用。
（2）通過對敲除Sting1基因的L929細胞進行代謝組學分析，研究發現細胞內糖酵解代謝物（包括果糖-6-磷酸、丙酮酸、果糖-1,6-二磷酸、甘油-3-磷酸、二羥乙酮磷酸和乳酸）的含量增加。接下來，通過同位素標記的[U-13C]技術，發現STING的敲除導致糖酵解途徑中間產物的標記增加。通過親和純化結合蛋白質組學分析的方法發現，HK2在糖酵解過程中催化葡萄糖磷酸化生成葡萄糖6-磷酸，被鑒定為STING結合蛋白。
（3）對人類結直腸腺癌（CRC）樣本進行免疫組化分析。研究發現具有高STING表達的代表性CRC樣本與低STING表達的樣本相比，顯示出更高水平的T細胞和CD8+T細胞浸潤，且與乳酸水平呈負相關。
參考文獻
STING is a cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting aerobic glycolysis by targeting HK2.?Nature Cell Biology. 2023.
8、Cell Host & Microbe | 腸道細菌代謝有助于宿主嘌呤穩態
尿酸（UA）是人體嘌呤代謝分解的最終產物，最近的一項宏基因組研究發現了與血液中UA水平相關的細菌代謝途徑。然而，目前還沒有確立尿毒素豐度與特定腸道細菌之間的因果關系。本研究證實腸道微生物是宿主嘌呤穩態和血清尿酸水平的重要驅動因素，腸道細菌嘌呤的分解代謝可能是腸道細菌影響健康的一種機制。
（1）通過對移植定植有來自易于發生動脈粥樣硬化的供體小鼠的盲腸內容物進行宏基因組分析，鑒定了1649個功能特征和52個細菌分類特征。Pearson相關分析確定了與動脈粥樣硬化病變相關的細菌功能，其中包括與嘌呤的產生和轉化相關的功能。
（2）通過LC-MS/MS代謝組學分析，共測定了682種代謝物，發現嘌呤、黃嘌呤、肌苷和尿酸等嘌呤代謝物與動脈粥樣硬化病變大小呈正相關。
（3）對無菌（GF）小鼠和常規飼養（Conv）小鼠的盲腸內容物和血漿中的嘌呤相關代謝物進行了定量分析。發現與Conv小鼠相比，GF小鼠的盲腸內容物中大多數嘌呤物質減少，但也有少數終端嘌呤物質增加，如尿酸和尿囊素。
（4）通過保守染色體區域比對分析發現，在APOE（載脂蛋白E）敲除的無菌小鼠中，盲腸嘌呤相關代謝物水平與5個基因（dpaL， hydA，ssnA，ygeY，xdhD）的豐度之間呈負相關，表明這些基因及其編碼的腸道細菌對體內尿酸穩態具有調節能力。
參考文獻
Gut bacterial metabolism contributes to host global purine homeostasis.?Cell Host Microbe. 2023.
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