不用清淋、不用采血、不用等幾周——體內直接改造T細胞，正在從論文變成現實。
傳統CAR-T的流程大家已經很熟悉：采血 → 送去工廠改造 → 凍存 → 回輸。少則兩周，多則一個月。而且回輸前必須先用化療把體內原有的淋巴細胞清掉，給CAR-T騰地方。能不能跳過所有這些步驟，直接在身體里把T細胞變成CAR-T？這就是體內CAR-T在做的事。
2026年4月，Journal of Hematology & Oncology 發表了一篇基于2025年ASH年會的評述，把這類技術的最近進展——尤其是遞送系統的改進和向自身免疫病的拓展——系統地梳理了一遍。
一、四類遞送平臺，各有各的解法
體內CAR-T最難的一步是：把CAR基因（或mRNA）只送進T細胞，別送錯地方。
目前在ASH 2025上展示進展的平臺主要有四類。
1. 慢病毒載體：把病毒改造成“T細胞專屬快遞員”
慢病毒天然會感染很多細胞，直接打進血管里，大部分會被肝臟和脾臟的巨噬細胞吃掉。
解決辦法是對病毒包膜做兩件事：
l 換識別受體：把病毒表面的“導航”從廣譜受體改成只識別T細胞的分子（比如抗CD7抗體）。
Ⅱ 加偽裝：在病毒表面過表達CD47（“別吃我”信號），同時敲掉MHC-I，減少被免疫系統清除。
優化后的慢病毒在人源化小鼠里，單次注射就能清除B細胞、讓骨髓瘤消退。而且脫靶轉導基本沒看到。這類平臺的特點是：CAR基因整合到T細胞基因組，一次注射，長效存在。
2. mRNA-LNP：可重復給藥，不整合基因組
LNP（脂質納米顆粒）技術從新冠疫苗里已經大規模驗證過了。用在體內CAR-T上，邏輯類似：把編碼CAR的mRNA包進LNP，打進血管，LNP找到T細胞并遞送mRNA。CAR蛋白表達幾天到一周，mRNA降解，不留痕跡。在LNP領域，ASH 2025展示了兩種不同的技術思路。
Ⅰ定點偶聯方法將抗體精確連接到LNP表面，在0.01 mg/kg的超低劑量下實現>95%的B細胞清除，非靶細胞攝取低于3%。
Ⅱ 另一項技術則靶向CD8，利用抗CD8抗體將mRNA遞送至CD8+ T細胞，在非人靈長類中兩劑給藥即可清除脾臟和骨髓中的B細胞[1]。
3. 環狀RNA + 免疫趨向性LNP：不需要抗體也能靶向
Orna Therapeutics開發的panCAR™平臺采用免疫趨向性LNP，即脂質配方本身對免疫細胞具有遞送偏好，無需表面偶聯靶向抗體。核酸格式為環狀RNA，穩定性優于線性mRNA。
在非人靈長類（NPH）中，單次或兩次0.5 mg/kg給藥后的數據為：外周血B細胞耗竭>98%（持續2周），脾臟>99%，骨髓>96%。B細胞在2-3周后開始恢復，且恢復的細胞以幼稚表型為主。在狼瘡小鼠模型中，該療法實現了完全B細胞耗竭并伴隨抗dsDNA抗體滴度下降；而利妥昔單抗對照組盡管也耗竭了B細胞，但抗dsDNA滴度未見相應下降。
4. 聚合物納米粒與RNA基因寫入：兩條不那么主流的路線
l 聚合物納米粒（星形多臂聚天冬酰胺）走的是全合成、無抗體修飾的路線。單次1.6 mg/kg給藥，在小鼠里能把B細胞清除狀態維持到第21天。這種平臺的優勢在于生產和質控相對簡單。
Ⅱ RNA基因寫入系統（來自Tessera）則試圖結合兩邊的優點：用LNP遞送RNA基因寫入器，通過靶向引物逆轉錄（TPRT）把CAR序列整合到T細胞基因組的安全位點。小鼠里能達到24-55%的CAR-T比例，NHP里也有40%的陽性率。這相當于：非病毒、整合、可重復給藥、不依賴慢病毒。如果后續數據穩定，這會是一條很有意思的技術路徑。
二、治療拓展：第一次在SLE患者身上拿到了人體數據
除了血液腫瘤，體內CAR-T最受關注的拓展方向是B細胞介導的自身免疫病。
在SLE方向，ASH 2025上最受關注的臨床數據來自深圳團隊（HN2301）。5例難治性系統性紅斑狼瘡患者接受了CD8靶向LNP包裹的CD19 CAR mRNA[2]。
輸注后6小時即可在外周血中檢測到CAR-T細胞，峰值出現在6小時，2-3天后回到基線——符合mRNA瞬時表達的動力學特征。4mg劑量組實現了完全B細胞清除（<1個/μL），持續7-10天；2 mg劑量組也有顯著減少。所有患者在3個月時SLEDAI-2K評分均下降，部分患者的抗dsDNA抗體滴度下降、補體恢復正常。
5 名難治性 SLE 患者的 CD19-CAR T 細胞治療方案
安全性方面，未出現3/4級CRS或ICANS。3例患者因輕度CRS接受了托珠單抗（1-2級）。脫靶CAR表達低于10%，無明顯肝腎功能毒性。
這是首次在人體中證明：無需淋巴清掃化療，單次注射mRNA-LNP格式的體內CAR-T，可在SLE患者中實現有臨床意義的B細胞清除和疾病活動控制。當然，隨訪時間尚短，長期療效和安全性仍需進一步觀察。
三、還有哪些問題沒解決？
1. 整合型載體的長期安全性
慢病毒載體雖然轉導效率高，但插入突變風險（盡管極低）和遲發性CRS/ICANS風險仍然存在。FDA要求這類產品做長達15年的隨訪。體內版本還不能像體外那樣在回輸前逐批質檢，安全監控體系需要重新設計。
2. 瞬時表達平臺的療效持續性
mRNA和環狀RNA表達時間短。在腫瘤領域，是否需要更持久的CAR信號來維持長期免疫監視，還不好說。而多次給藥會不會誘導抗LNP或抗CAR抗體，目前數據也還不多。
3. 實體瘤還是老問題
ASH 2025的進展集中在血液腫瘤和B細胞自免病。實體瘤需要面對浸潤、抑制性微環境、抗原異質性等一系列難題，體內CAR-T目前還沒有拿出突破性的解決方案。把遞送平臺擴展到巨噬細胞（CAR-M）是一個正在探索的方向，但還處于早期。
4. 監管框架還在建
NMPA和FDA都已經有CAR-T和體內基因編輯產品的指導文件，但專門針對“體內CAR-T”的完整審評體系還沒有成形。未來一兩年內可能會有更明確的路徑。
結語
2025年ASH年會算是體內CAR-T的一個“數據分水嶺”：遞送平臺越來越多樣化，驗證模型從小鼠跨到了NHP，適應癥從腫瘤延伸到了自免病，而且第一次有了SLE患者的人體數據。
目前沒有哪條技術路線明顯勝出。慢病毒載體適合需要長效免疫監視的腫瘤場景；mRNA/circRNA-LNP在自免病這類安全性要求更高的適應癥里邏輯更順；聚合物和基因寫入系統則代表了完全不同的工程思路。
接下來一兩年，隨著Interius、Kelonia、Capstan等公司的I/II期數據陸續讀出，我們會對“體內CAR-T在人體里到底能起多大作用”有更清晰的判斷。
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[1]Hunter, T. L., Bao, Y., Zhang, Y., Matsuda, D., Riener, R., Wang, A., Li, J. J., Soldevila, F., Chu, D. S. H., Nguyen, D. P., Yong, Q. C., Ross, B., Nguyen, M., Vestal, J., Roberts, S., Galvan, D., Vega, J. B., Jhung, D., Butcher, M., Nguyen, J., … Aghajanian, H. (2025). In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease. Science (New York, N.Y.), 388(6753), 1311–1317.
[2]Wang, Q., Xiao, Z. X., Zheng, X., Wang, G., Yang, L., Shi, L., Xiang, N., Wang, X., Zha, G. F., Schett, G., & Chen, Z. (2025). In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus. The New England journal of medicine, 393(15), 1542–1544.
[3]Gao, P., Liu, J., Ma, J., Ma, H., & Zhang, Y. (2026). In vivo CAR-T cell therapy: latest updates from 2025 ASH annual meeting. Journal of hematology & oncology, 19(1), 21.
[4]Bot, Adrian et al. “In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy.” Nature reviews. Drug discovery vol. 25,2 (2026): 116-137. doi:10.1038/s41573-025-01291-5.