1. Nature Communications丨高纖維飲食模擬哺乳動物中與年齡相關的熱量限制特征

2. Nature Microbiology｜代謝重編程增強多重耐藥和碳青霉烯類耐藥細菌對抗生素的敏感性

3. Cell Metabolism | 腸道底物捕獲腸菌D-乳酸改善肥胖小鼠糖代謝和脂肪肝病

4. Cell | AI揭示腸道微生物的膽汁酸代謝酶奧秘

5. Cancer Discovery | 三氯蔗糖的攝入通過破壞腸菌使癌癥的免疫療法失效

6. Cell Host & Microbe | 氨基酸競爭影響鮑曼不動桿菌腸道定植

7. Cell Metabolism | 乙?；w維素通過腸道共生菌消耗宿主可利用的碳水化合物來抑制體重增加

8. Cell Reports | 葡萄糖激活的JMJD1A通過α-酮戊二酸依賴的染色質重塑驅動內臟脂肪生成

熱量限制（CR）通過延緩生長發育、增強代謝穩態延緩多種生物的衰老，但需限制進食，而理想的熱量限制模擬物（CRM）仍待探索。本研究開發了一種高纖維飲食（CF30m，30%宏量營養素被不可消化纖維素替代），發現其在不減少食物攝入的情況下，可模擬CR的抗衰老特征，改善不同年齡段雄性小鼠的代謝、運動及認知功能，為健康與衰老研究提供了新候選方案。

● 1. 首先比較了高纖維飲食與CR的基礎表型差異，以年輕雄性C57BL/6J小鼠為對象，設置CF30m等高纖維飲食組、CR組（夜間2小時進食）及常規飲食（RD）組。結果顯示，CF30m組食物攝入量比RD組高47%，但體重、熱量及宏量營養素攝入無顯著增加；CR組食物攝入減少20%，體重比RD組低17%。兩種飲食均未影響小鼠生長趨勢，且CF30m的適口性隨適應期延長與其他組趨同。

● 2. 接下來分析轉錄組特征，對小鼠肝組織進行RNA-seq發現，CF30m與CR的差異表達基因（DEGs）高度重疊，共853個上調基因和1672個下調基因，均富集于能量代謝、脂質代謝等通路，并共同下調生長發育及炎癥相關基因。其中CF30m獨特下調的基因更富集于免疫反應，且與衰老相關基因重疊度更高，提示其在抑制衰老相關免疫過程中的獨特作用。

● 3. 隨后研究代謝組變化，發現CF30m與CR的肝臟代謝物變化相似，均上調脂質代謝相關物質（如亞油酸、γ-生育三烯酚），下調毒素類物質（如半乳糖醇）；但CF30m對脂質代謝的影響更顯著，涉及192種脂質及類脂質化合物，且其作用不依賴短鏈脂肪酸（SCFA）或酮體。

● 4. 最后評估對中年及自然衰老小鼠的效果，結果表明，6月齡小鼠經CF30m干預4個月后，葡萄糖耐量改善，握力、旋轉棒表現接近年輕小鼠，水迷宮認知功能提升，毛發灰白及皮膚衰老特征減輕；18月齡自然衰老小鼠干預4周后，血糖、體脂低于常規飲食組，瘦體重增加，運動及認知功能優于高脂飲食組，肝組織脂質滴沉積和炎癥浸潤減少，接近CR組效果。

參考文獻：Hu F, Yu L, Tu X, et al. A high-fiber diet mimics aging-related signatures of caloric restriction in mammals. Nat Commun. 2025

二、Nature Microbiology | 代謝重編程增強多重耐藥和碳青霉烯類耐藥細菌對抗生素的敏感性

碳青霉烯耐藥腸桿菌科（CRE）和多重耐藥菌（MDR）是全球健康的重大挑戰，其對抗生素的耐藥性導致療效有限。本研究揭示了代謝重編程可增強這些耐藥菌對氨基糖苷類抗生素（尤其是小諾霉素）的敏感性，發現甲酸通過激活丙酮酸甲酸裂合酶（PFL）和甲酸脫氫酶（FDH），促進CO?生成和膜通透性增加，與小諾霉素協同殺傷耐藥菌，為耐藥菌感染治療提供了新策略。

● 1. 首先研究了耐藥菌的代謝特征與基因差異。碳青霉烯耐藥大腸桿菌（CR-ECO）和多重耐藥大腸桿菌（MDR-ECO）在丙酮酸代謝和三羧酸循環等通路中顯著下調，丙酮酸、富馬酸等關鍵代謝物水平降低，且CR-ECO異常更明顯。OPLS-DA顯示，丙酮酸、谷氨酸等代謝物可作為區分耐藥株與敏感株的生物標志物。基因組分析進一步表明，耐藥株攜帶多種碳青霉烯酶和代謝通路相關突變，提示代謝重編程與耐藥性密切相關。

● 2. 接下來探究了丙酮酸與耐藥性的關聯。通過外源補充丙酮酸及基因敲除實驗，發現丙酮酸可增強小諾霉素對MDR-ECO的殺傷作用，但對CR-ECO無效。機制上，丙酮酸可上調MDR-ECO中PFL和丙酮酸脫氫酶（PDH）的表達與活性，但CR-ECO中PFL和PDH的表達及活性極低，無法響應丙酮酸調控，導致其對丙酮酸不敏感。

● 3. 此外該研究還發現甲酸具有強效協同殺菌作用。體外實驗顯示，甲酸與小諾霉素協同作用時，對S-ECO、MDR-ECO、CR-ECO的殺傷能力分別提升約11,000倍、10,000倍和200倍，且對其他耐藥菌（如肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌）同樣有效。機制研究表明，甲酸經分解產生的CO₂和H⁺分別增加細菌膜通透性和質子動力勢，從而促進小諾霉素的胞內攝取，而乙酸則能削弱這一效應。

● 4. 最后在動物模型中驗證了甲酸的治療潛力。感染CR-ECO或MDR-ECO的小鼠經甲酸與小諾霉素聯合治療后，脾臟、腎臟、肝臟的細菌負荷顯著降低，生物膜活力下降，生存率提升超過60%，且未觀察到明顯毒性。

參考文獻：Kuang SF, Xiang J, Li SH, et al. Metabolic reprogramming enhances the susceptibility of multidrug- and carbapenem-resistant bacteria to antibiotics. Nat Microbiol. 2025

三、Cell Metabolism | 腸道底物捕獲腸菌D-乳酸改善肥胖小鼠糖代謝和脂肪肝病

腸道菌群的變化與肥胖、T2D和MAFLD密切相關。作為益生菌的重要代謝物L-乳酸在代謝中的作用已廣為人知，但對另一種同分異構體D-乳酸的了解相對較少。本研究通過整合代謝組學、微生物組學以及穩定同位素示蹤技術，揭示了腸道微生物產生的 D-乳酸影響宿主的葡萄糖和脂質代謝，靶向清除腸道D-乳酸可能成為改善肥胖相關代謝疾病的新途徑。

● 1. 通過靶向代謝組學檢測，發現肥胖小鼠和肥胖人群的血液D-乳酸水平顯著升高，而L-乳酸水平無顯著差異。D-乳酸能夠促進肝臟中糖原和甘油三酯的合成，并且比L-乳酸更能顯著提高血糖水平。

● 2. 通過穩定同位素示蹤技術發現，腸道共生菌（如Lactobacillus delbrueckii）可以將¹³C標記的乳果糖代謝為¹³C標記的D-乳酸，D-乳酸隨后被宿主代謝為CO₂。注射[¹⁴C]-D-乳酸和[¹⁴C]-L-乳酸后，小鼠肝臟總提取物、水相、脂質相中的¹⁴C含量無顯著差異。進一步研究發現，D-乳酸和L-乳酸均可在肝細胞內參與糖異生、TCA循環和脂質合成，但D-乳酸的代謝效率稍低于L-乳酸。

● 3. 對比無菌小鼠和微生物群定殖的常規化小鼠，發現腸道菌群衍生的D-乳酸是宿主血液D-乳酸的主要來源，且菌群產生的D-乳酸可導致宿主血糖升高。

● 4. 口服特定的聚乳酸可降低肥胖小鼠血糖水平，此外，PL65聚合物能捕獲腸道D-乳酸，減少D-乳酸吸收，改善肥胖小鼠的血糖、胰島素水平，減輕肝臟炎癥和纖維化。

參考文獻：Fang H, Anhê FF, Zada DK, et al. Gut substrate trap of D-lactate from microbiota improves blood glucose and fatty liver disease in obese mice. Cell Metabolism. 2025

四、Cell | AI揭示腸道微生物的膽汁酸代謝酶奧秘

膽汁酸的修飾對其在宿主生理和病理過程中的作用至關重要，鑒定其合成酶對于揭示膽酸的多樣性以及開發靶向干預措施至關重要，但這一過程仍面臨巨大挑戰。本研究開發了一種人工智能（AI）輔助的工作流程——膽酸酶發布單元工具（BEAUT），預測了超過60萬種潛在的膽汁酸代謝酶，并將其整合為人類通用微生物膽酸代謝酶（HGBME）數據庫。該研究從酶學角度為微生物膽酸與宿主之間的關系提供了新的見解。

● 1. 首先將構建好的1032個陽性樣本和108319個陰性樣本進行5倍交叉驗證，篩選出最優模型作為最終BEAUT工具。

● 2. 選取108株涵蓋6個門的腸道菌，檢測其對5種BA底物（膽酸CA、鵝脫氧膽酸CDCA、脫氧膽酸 DCA、石膽酸LCA、3-氧代脫氧膽酸3-oxoDCA）的代謝能力，發現代謝能力與BEAUT預測的陽性酶序列數量呈顯著正相關。

● 3. 通過糞便宏基因組與靶向代謝組關聯分析發現：3-aceCA（3-乙酰膽酸）的濃度與特定腸道菌的豐度呈顯著負相關。

● 4. 進一步研究發現，ADS（3-acetoDCA合成酶）催化生成新骨架膽汁酸3-acetoDCA（3-氧代脫氧膽酸），3-acetoDCA灌胃小鼠后，糞便及結腸組織中 色氨酸代謝物吲哚3乳酸濃度顯著升高。

參考文獻：Ding Y, Luo X, Guo J, et al. Identification of gut microbial bile acid metabolic enzymes via an AI-assisted pipeline. Cell.  2025

五、Cancer Discovery | 三氯蔗糖的攝入通過破壞腸菌使癌癥的免疫療法失效

腸道微生物群的組成與癌癥免疫治療的反應直接相關，但飲食如何影響腸道微生物群和癌癥的下游免疫反應仍不清楚。本研究發現，在黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，三氯蔗糖消耗量的增加與免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的療效較差相關，并闡明了三氯蔗糖如何以腸道菌群為中心的方式影響T細胞功能和ICI療效。

● 1. 臨床研究：納入了91例晚期黑色素瘤患者、41例晚期NSCLC患者和25例高風險可切除的黑色素瘤患者，通過飲食分析以及治療結局（客觀緩解率ORR、無進展生存期PFS、無復發生存期 RFS）分析。結果表明，三氯蔗糖高攝入與免疫治療療效差顯著相關。

● 2. 動物驗證：在兩種小鼠癌癥模型（MC38結直腸腺癌、B16黑色素瘤）中，三氯蔗糖攝入導致小鼠對免疫治療具有抗性，表現為腫瘤生長顯著增加，且CD8⁺T細胞浸潤減少。

● 3. 體外實驗：單細胞RNA測序等結果表明，三氯蔗糖攝入導致CD8⁺T細胞耗竭特征增加，且對多個T細胞過程（包括增殖、細胞毒性功能和代謝）具有有害作用。

● 4. 宏基因組測序：三氯蔗糖攝入會顯著改變小鼠腸道菌群組成，導致Clostridiaceae（梭菌科）和Lachnospiraceae（毛螺菌）等革蘭氏陽性細菌數目增多。

● 5. 代謝組學：三氯蔗糖高攝入小鼠的糞便樣本富集到了精氨酸降解途徑，并且在血清和腫瘤間質液（TIF）中精氨酸水平也顯著降低。補充精氨酸或瓜氨酸可以逆轉這一過程，恢復免疫治療的效果。

參考文獻：Morder KM, et al. Overacre-Delgoffe AE. Sucralose consumption ablates cancer immunotherapy response through microbiome disruption. Cancer Discov. 2025

六、Cell Host & Microbe | 氨基酸競爭影響鮑曼不動桿菌腸道定植

抗菌素耐藥性（AMR）是全球人類健康的重大威脅，鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）作為醫療相關的機會性病原體，是AMR相關死亡的第二大直接原因。腸道被確定為鮑曼不動桿菌的儲存庫，但其定植的生態學機制尚不清楚。本研究表明，鮑曼不動桿菌利用鳥氨酸與腸道內的微生物群競爭，從而促進其在腸道內的定植。

● 1. 目標基因篩選與功能驗證：鮑曼不動桿菌通過編碼鳥氨酸琥珀酰轉移酶（AstO），利用鳥氨酸作為碳源，在腸道菌群競爭中占據優勢。而ΔAstO突變株無法利用鳥氨酸作為碳源，在小鼠腸道定植能力變差，但該缺陷可通過AstO回補恢復。

● 2. 動物模型驗證：16S rRNA基因擴增子測序表明，補充鳥氨酸可延長鮑曼不動桿菌定植。谷氨酸/組氨酸是鮑曼不動桿菌的優選碳源，補充谷氨酸/組氨酸可完全挽救ΔAstO的定植缺陷，無需依賴鳥氨酸代謝。

● 3. 人類嬰兒隊列：宏基因組測序表明，鮑曼不動桿菌豐度在4月齡達到峰值，隨年齡增長下降；菌群α多樣性隨年齡升高，與鮑曼不動桿菌豐度呈負相關。配方奶喂養組的鮑曼不動桿菌相對豐度顯著高于母乳喂養組。

參考文獻：Ren X, et al. Amino acid competition shapes Acinetobacter baumannii gut carriage. Cell Host Microbe. Cell Host & Microbe. 2025

七、Cell Metabolism | 乙?；w維素通過腸道共生菌消耗宿主可利用的碳水化合物來抑制體重增加

肥胖已成為全球公共健康危機，現有干預手段如生活方式調整、減肥手術或GLP-1類藥物存在依從性差、費用高或可及性低等問題。傳統策略多聚焦于直接調控宿主能量代謝，但近年研究發現，腸道菌群通過發酵膳食纖維產生短鏈脂肪酸（SCFAs），影響宿主營養吸收與能量平衡，提示調控菌群可能成為防治肥胖的新途徑。然而，不同個體菌群差異大，導致傳統益生元效果不穩定。此外，乙酸作為主要的SCFA之一，其對宿主代謝的影響存在爭議，且此前研究多關注其系統吸收后的作用，忽視了其與腸道菌群的直接相互作用。本研究發現，一種可高效向遠端腸道遞送乙酸的乙?；w維素（AceCel），能顯著抑制野生型和ob/ob肥胖小鼠的體重增長，并改善脂肪肝和高血糖等代謝紊亂。

● 1. AceCel顯著抑制體重增長并改善代謝：在野生型和ob/ob肥胖小鼠中，乙酰化纖維素（AceCel）干預可減少體重、肝臟及脂肪組織質量，改善脂肪肝、高血糖和胰島素抵抗。

● 2. 代謝效應依賴腸道菌群：AceCel的減重和改善代謝作用在無菌小鼠中消失，而在單菌定植Bacteroides的小鼠中重現，表明其效應需依賴腸道菌群。

● 3. AceCel重塑菌群組成：AceCel顯著富集擬桿菌目（Bacteroidales），特別是Bacteroides thetaiotaomicron等菌株，減少雙歧桿菌等潛在有益菌。

● 4. 乙酸促進擬桿菌糖代謝：體外及體內實驗顯示，AceCel釋放的乙酸可上調擬桿菌的糖攝取與代謝基因（如susG、susB、glkA），增強其消耗葡萄糖及雙糖的能力。

● 5. 腸道單糖耗竭驅動宿主代謝轉變：AceCel降低腸道可吸收單糖（葡萄糖、蔗糖、麥芽糖）水平，減少門靜脈葡萄糖輸入，促使肝臟以脂肪酸氧化供能。

● 6. 不依賴傳統SCFA受體或食欲改變：AceCel的代謝效應不依賴GPR41/43等短鏈脂肪酸受體，也不通過減少攝食量實現，提示其機制與傳統益生元不同。

參考文獻：Takeuchi, T., Miyauchi, E., Nakanishi, Y., et al. Acetylated cellulose suppresses body mass gain through gut commensals consuming host-accessible carbohydrates. Cell Metabolism. 2025

八、Cell Reports | 葡萄糖激活的JMJD1A通過α-酮戊二酸依賴的染色質重塑驅動內臟脂肪生成

肥胖相關的脂肪擴張存在兩種模式：脂肪細胞肥大（hypertrophy）與增生（hyperplasia）。肥大易誘發炎癥和代謝紊亂，而增生則被視為更健康的適應性反應，但其調控機制尚不明確。本研究發現，葡萄糖作為脂肪細胞分化的主要能量來源，其代謝產物α-酮戊二酸（α-KG）可激活組蛋白去甲基化酶JMJD1A，提示存在一條“代謝-表觀遺傳”通路，可能決定脂肪細胞的命運。

● 1. 葡萄糖驅動α-KG積累：高脂條件下，葡萄糖通過TCA循環-IDH3通路促進α-KG在胞核內積聚。

● 2. JMJD1A激活與表觀重塑：α-KG激活JMJD1A，特異性去除H3K9me2抑制標記，開啟脂肪生成與糖酵解基因（Pparg、ChREBP靶基因）的表達。

● 3. NFIC介導招募：轉錄因子NFIC預標記靶基因位點，招募JMJD1A，建立可受葡萄糖調控的染色質環境。

● 4. ChREBP正反饋放大：JMJD1A去甲基化后，促進葡萄糖感應轉錄因子ChREBP結合，進一步放大糖酵解-脂肪生成程序。

● 5. 體內功能驗證：脂肪前體細胞特異性缺失JMJD1A的小鼠在高糖高脂飲食下，內臟脂肪新生受阻，表現為肥大和炎癥加??；而皮下脂肪受影響較小，證實JMJD1A介導的增生擴張具有部位特異性。

參考文獻：Yang, C., Arai, M., Ariyanto, E. F., et al. Glucose-activated JMJD1A drives visceral adipogenesis via α-ketoglutarate-dependent chromatin remodeling. Cell Reports. 2025