圖1 CALCRL–RAMP1受體復合物及信號傳導通路[3]
偏頭痛常使用止痛藥物進行初始治療，這些藥物大部分具有明顯的副作用。直到CGRP這一關鍵靶點的發現，偏頭痛的預防性治療領域才有所突破，目前CGRP受體已成為偏頭痛藥物研發的熱門靶點。研究表明，在偏頭痛發作期間，CGRP的釋放水平明顯升高，且與頭痛程度正相關，抑制CGRP及其受體（CGRPR）的活性可以緩解頭痛和預防偏頭痛發作。在偏頭痛領域，禮來的Emgality、艾伯維的Ubrelvy、安進/諾華的Erenumab占據主要市場份額。安進/諾華的Erenumab是第一個上市的抗CGRP受體單抗藥物。Erenumab得益于抗體跨越CALCRL和RAMP1所賦予的大結合位點的能力，并有效地阻斷CGRP的結合，從而激活受體。由于其對CGRP受體復合物的高親和力和特異性超過CALCRL–RAMP2/RAMP3復合物（5000倍），加上抗體的血清半衰期延長，erenumab在間歇性和慢性偏頭痛預防中非常有效。除了第一個CGRP靶向治療外，Erenumab也是第一個FDA批準的針對GPCR的抗體。預期CGRP靶向藥物將刺激急性偏頭疼藥物市場在未來10年有大幅增長，規?？沙?10億美元，而預計CGRP靶向藥物2027年的銷售額可超65億美元。
圖2 CGRP作用機制及阻斷抗體[4]
生物活性經抗體結合驗證
Immobilized Human CGRP Antibody (ERE_bio, Research Grade) (NC318) at 2 μg/ml (100 μl/well) can bind Biotinylated Human CALCRL&RAMP1 Heterodimer Protein (C-Fc-Avi)(CY175).The ED50 of Biotinylated Human CALCRL&RAMP1 Heterodimer Protein (C-Fc-Avi)(Cat#CY175) is 1.194 ng/ml. (Regularly tested).
Loaded Biotinylated Human CALCRL&RAMP1 Heterodimer Protein (CY175) on SA Biosensor, can bind Human CGRP Antibody (ERE_bio, Research Grade) (NC318) with an affinity constant of 2.08 pM as determined in BLI assay.
參考文獻
[1] 中華醫學會神經病學分會,等.中華神經科雜志,2023,56(6):591-613.
[2] Rosenfeld MG, Mermod JJ, Amara SG, Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale WW, Evans RM. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing. Nature. 1983 Jul 14-20;304(5922):129-35. doi: 10.1038/304129a0. PMID: 6346105.
[3] Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014 Oct;94(4):1099-142. doi: 10.1152/physrev.00034.2013. PMID: 25287861; PMCID: PMC4187032.
[4] Labastida-Ramírez A, Caronna E, Gollion C, Stanyer E, Dapkute A, Braniste D, Naghshineh H, Meksa L, Chkhitunidze N, Gudadze T, Pozo-Rosich P, Burstein R, Hoffmann J. Mode and site of action of therapies targeting CGRP signaling. J Headache Pain. 2023 Sep 11;24(1):125. doi: 10.1186/s10194-023-01644-8. PMID: 37691118; PMCID: PMC10494408.