在我們身體里有一類蛋白——RBPs （RNA-binding protein，RNA結合蛋白）能夠調控RNA的多聚腺苷酸化、轉運、降解及翻譯等過程，而這些過程在炎癥的起始與消退中也發揮著關鍵作用，如果它們出了問題，炎癥就有可能失控，過度炎癥會引發自身免疫疾病，如類風濕關節炎等。RBPs與RNA的相互作用如何調控代謝-炎癥軸？哪些RPBs是其中的關鍵角色？還需進一步研究探索。
2025年7月，中國醫學科學院曹雪濤院士團隊在Nature Communications上在線發表了題為“The RNA-binding protein RRP1 brakes macrophage one-carbon metabolism to suppress autoinflammation”的研究文章，通過建立全局RNA-蛋白互作純化技術（GRPIp），繪制動態RBP圖譜，篩選到核仁蛋白RRP1（核糖體RNA加工蛋白1）為強力抗炎因子，結合并抑制TYMS(胸苷酸合酶) mRNA的轉錄后加工，限制1C代謝及SAM（S-腺苷甲硫氨酸）生成，揭示了RRP1-TYMS-1C代謝軸是潛在抗炎新通路。（麥特繪譜提供非靶向代謝組學＋一碳代謝＋代謝流（[U-13C3]-Serine）技術檢測服務）
研究思路
圖1. 技術路線圖
研究結果
1.GRPIp篩選鑒定RRP1為炎癥抑制因子
對IL-1β刺激0h（靜息）、1h（起始）、12h（消退）的巨噬細胞進行GRPIp分析，鑒定出386個潛在RBPs，其中12h組特異性富集的RRP1在敲低后顯著升高促炎因子Il-6, Il-1β, Ccl2 mRNA和蛋白水平，提示其負調控炎癥。
圖2.GRPIp方法鑒定RRP1為IL-1β刺激的特異性RBP
2. RRP1及其Nops2結構域抑制巨噬細胞的炎癥反應
在人源THP-1巨噬細胞及小鼠巨噬細胞RAW264.7中，敲低/敲除Rrp1可增強LPS、poly (I:C)、TNFα 等刺激誘導的炎癥反應，表明RRP1具有廣譜抗炎作用，且RRP1缺失使巨噬細胞對TNFα+CHX（Cycloheximide） 誘導的壞死性凋亡更敏感并激活MAPK、STAT3等信號通路。結構域分析顯示，RRP1的Nop52結構域對于其抗炎功能至關重要，而Cter結構域效果甚微。
圖3. RRP1及其結構域對巨噬細胞炎癥反應的影響
3. RRP1結合炎癥巨噬細胞中的一碳代謝相關RNA
比較靜息和IL-1β刺激12小時后與RRP1結合的RNA差異，RIP-seq結果顯示IL-1β刺激后，與RRP1結合的RNA總量和結合強度均增加，KEGG分析富集于一碳代謝相關通路，且Tyms（胸苷酸合成酶基因）是結合增強最顯著的基因之一。結合位點和亞細胞定位顯示，IL-1β刺激后RRP1與Tyms mRNA 在細胞核及核周共定位，且Nop52結構域是結合的關鍵區域。
圖4. RRP1與Tyms mRNA的相互作用
4. RRP1維持炎癥巨噬細胞中受抑制的一碳代謝狀態
代謝組學分析顯示RRP1 KO巨噬細胞中一碳代謝物絲氨酸、甘氨酸、5-甲基四氫葉酸、SAM（S-腺苷甲硫氨酸）等水平顯著升高。同位素示蹤（U-13C3-絲氨酸）結果表明，RRP1 KO細胞中絲氨酸衍生的M＋3 SAM顯著增加，細胞內SAM的總水平也增加，表明RRP1抑制了炎癥狀態下巨噬細胞中一碳代謝的通量，特別是限制了從絲氨酸到SAM的流向。
圖5. RRP1對巨噬細胞一碳代謝的影響
5. RRP1通過轉錄后調控抑制TYMS表達發揮作用
TYMS是一碳代謝的關鍵酶，負責維持四氫葉酸（THF）庫及DNA合成。在RRP1 KO RAW 264.7 細胞中敲低Tyms，顯著降低了IL-1β誘導的IL-6, IL-1β mRNA水平；在THP-1細胞中，敲低Tyms也能減少IL-1β表達，并抵消RRP1敲低的促炎效應。使用TYMS抑制劑 (Trifluridine, Pemetrexed, Raltitrexed) 劑量依賴性地抑制RRP1 KO細胞中IL-6, IL-1β表達，且在低濃度下不引起明顯細胞死亡。
核糖體沉降分析顯示，RRP1 KO細胞在IL-1β刺激后，與核糖體結合的Tyms mRNA水平顯著升高。亞細胞共定位結果顯示，RRP1主要與核內的Tyms mRNA相互作用，其缺失導致Tyms mRNA在細胞質中積累增加，表明RRP1主要通過轉錄后調控來降低TYMS蛋白水平。
圖6. RRP1對Tyms mRNA表達的影響
6. 體內驗證與臨床相關性
髓系特異性RRP1缺陷小鼠 CAIA（膠原抗體誘導關節炎） 模型中，關節炎癥狀更嚴重（關節腫脹、炎癥細胞浸潤），血清IL-1β、IL-6水平升高，TYMS 抑制劑 Raltitrexed （雷替曲塞）干預可緩解癥狀；在類風濕關節炎患者PBMCs中， RRP1 mRNA水平與血清IL-1β水平呈顯著負相關，TYMS mRNA水平與血清IL-1β水平呈顯著正相關，且RA和骨關節炎患者滑膜組織中TYMS表達升高而RRP1降低。
圖7. RRP1抑制關節炎小鼠和類風濕關節炎患者的自身炎癥
研究結論
RRP1通過Nop52結構域結合Tyms mRNA的內含子，轉錄后抑制TYMS表達，從而阻斷一碳代謝，抑制促炎因子釋放，發揮抗炎作用，RRP1是自身炎癥疾病的潛在治療靶點，靶向TYMS的藥物（如雷替曲塞）可能為類風濕關節炎等疾病提供新策略。
參考文獻
The RNA-binding protein RRP1 brakes macrophage one-carbon metabolism to suppress autoinflammation. Nature Communications. 2025
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本研究中通過非靶代謝組學全局篩選鎖定一碳代謝途徑，繼而通過靶向代謝組學定量驗證一碳代謝通路中關鍵代謝物的濃度變化，同時輔以同位素示蹤代謝流技術手段動態追蹤代謝物流量變化，定位核心調控節點物質SAM，從通路差異到代謝物濃度再到流量變化，逐層遞進，為研究提供完整代謝機制解析。
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