山梨醇是一種天然多元醇，不易被小腸吸收，因此被廣泛用作低熱量甜味劑，如無糖口香糖、糖果和無糖飲料等，但過量攝入可導致滲透性腹瀉。有研究表明：攝入3克山梨醇會引發IBD（炎癥性腸病）患者的胃腸道癥狀，而攝入5克山梨醇會加重IBS（腸易激綜合征）患者的胃腸道癥狀。碳水化合物不耐通常與乳糖、果糖或山梨醇的攝入有關，影響著高收入國家30%的人口。臨床上山梨醇不耐受常歸因于吸收不良，但其潛在機制仍未明確。

為此，美國加州大學Andreas J. Bäumler 團隊在Cell雜志上發表了一篇題為“High fat intake sustains sorbitol intolerance after antibiotic-mediated Clostridia depletion from the gut microbiota”的文章，揭示了腸道菌群介導山梨醇不耐受的機制，以及通過菌群干預進行改善的可行性，并展示了通過調整腸道微生物群落來治療或預防此類不耐受的廣闊前景。

技術路線圖

抗生素與高脂飲食：延長山梨醇不耐受的聯合效應

將C57BL/6J小鼠分為低脂飲食組和高脂飲食組，同時灌胃給予單劑量抗生素Str（鏈霉素）。研究發現抗生素處理與高脂飲食相結合會導致山梨醇不耐受的跡象，包括體重減輕、糞便含水量增加以及盲腸中山梨糖醇水平的升高。進一步研究發現，SDH（山梨醇脫氫酶）活性降低是山梨醇不耐受的潛在生物標志物。

圖1. 長期山梨醇不耐受的小鼠模型

梭狀芽孢桿菌：山梨醇分解代謝的基因的主要來源

通過16S rRNA測序分析發現，抗生素處理后和高脂飲食攝入顯著降低了梭狀芽孢桿菌（Clostridia）的相對豐度。通過宏基因組分析鑒定出421個參與碳水化合物分解代謝的基因，基因的差異豐度顯示，經過Str處理4周后，其減少的基因比增加的基因更顯著。因山梨醇在細菌中的分解代謝有兩種途徑，一種與SDH相關，一種與山梨醇-6-磷酸2脫氫酶相關，宏基因組分析進一步發現，在抗生素處理前收集的樣本中，兩者的編碼reads主要均來自于梭狀芽孢桿菌，抗生素使用史和高脂肪攝入減少了梭狀芽胞桿菌的豐度，使得芽胞桿菌成為山梨醇分解代謝中最重要的基因來源。

圖2. 梭狀芽胞桿菌是山梨醇脫氫酶基因的主要來源

山梨醇分解代謝益生菌治療長期山梨醇不耐癥

通過接種大腸桿菌Nissle 1917、Anaerostipes caccae（A. caccae）和植物乳桿菌NICMB8826-R菌株發現，這三種益生菌都對山梨醇引起的腹瀉提供了一定程度的保護，但是只有A. caccae將糞便含水量降低到山梨醇不耐受的對照組的水平，且A. caccae促進了梭狀芽胞桿菌豐富度的增加。進一步研究發現，大腸桿菌Nissle 1917的山梨醇分解代謝與其防止長期山梨糖醇不耐受的能力有因果關系。

圖3. 山梨醇分解代謝益生菌可以防止長期的山梨醇不耐受

丁酸的益生菌治療可以促進微生物群的恢復

丁酸是一種過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）激動劑，可維持結腸上皮缺氧，限制氧氣向腸腔擴散。Str使用史和高脂肪攝入與盲腸丁酸濃度的顯著降低有關，接種A. caccae可提高盲腸丁酸水平。接下來，為了確定丁酸是否激活上皮PPAR-γ信號以促進長期山梨醇不耐受小鼠的微生物群恢復，給小鼠接種了三丁酸甘油酯（TB：可在大腸中被酶裂解釋放丁酸）。結果表明，給小鼠接種TB可以恢復盲腸丁酸水平，促進微生物群的恢復，并在補充山梨醇后對腹瀉產生抵抗力。此外，缺乏上皮細胞PPAR-γ信號的小鼠無法通過使用A. caccae或TB來保護山梨醇誘導的腹瀉，也無法恢復上皮缺氧。這些結果表明，宿主上皮中的PPAR-γ信號對于維持對山梨醇不耐受的保護以及丁酸的恢復和微生物群的恢復至關重要。

圖4. A. caccae恢復長期山梨醇不耐受小鼠的丁酸鹽水平和上皮缺氧

5-ASA：促進微生物群恢復，預防山梨醇不耐受

通過在有抗生素使用史和高脂肪攝入的小鼠中添加5-ASA（5-氨基水楊酸，PPAR-γ激動劑）飲食和山梨醇，發現5-ASA處理可以保護小鼠免受山梨醇誘導的腹瀉、有助于恢復結腸上皮缺氧狀態、增加梭狀芽孢桿菌的豐度，提升盲腸丁酸水平。進一步研究發現，用5-ASA進行預防，可以恢復高脂飲食中經Str處理的小鼠中梭狀芽孢桿菌的豐度，可以防止山梨醇在盲腸內容物中的積累，可以減少糞便含水量。因此，用5-ASA預防性激活上皮細胞PPAR-γ信號，通過促進微生物群恢復，從而使微生物山梨醇分解代謝正?；煞乐贡┞队诳股睾透咧緮z入后長期發生山梨醇不耐受。

圖5. 5-ASA治療可防止長期山梨醇不耐受的發展

小結

本研究為山梨醇不耐受的機制提供了新的見解：抗生素合并高脂飲食誘導山梨醇不耐受，接種丁酸生產菌A. caccae可恢復正常的梭菌豐度，并通過刺激上皮過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）激動劑信號來恢復結腸上皮的缺氧狀態，從而保護小鼠免受山梨醇誘導的腹瀉。因此微生物對山梨醇的代謝影響可能是診斷、治療和預防山梨醇不耐受的潛在靶點。

參考文獻

Lee JY, Tiffany CR, Mahan SP, et al. High fat intake sustains sorbitol intolerance after antibiotic-mediated Clostridia depletion from the gut microbiota. Cell. 2024.

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