IKZF 1（Ikaros）和 IKZF 3（Aiolos）屬于 Ikaros家族蛋白，是一類具有高度保守鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，通過選擇性剪切可以產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)亞型，不同亞型以及同族蛋白之間可以形成同源二聚體，如 Ikaros-Ikaros 和異源二聚體，如 Ikaros-Aiolos，發(fā)揮多種生理學(xué)功能。
IKZF1/3在各種造血和免疫細(xì)胞中發(fā)揮多效性作用，淋巴細(xì)胞的分化、增殖尤其依賴于 IKZF1/3。在T細(xì)胞中，IKZF 1和IKZF3都參與了白細(xì)胞介素2（interleukin 2，IL-2）表達(dá)的直接調(diào)節(jié)。在B細(xì)胞前體中，IKZF 1 通過與超級(jí)增強(qiáng)子結(jié)合，誘導(dǎo) pre-B細(xì)胞分化所需的基因表達(dá)（如Syk、Blnk、Il2r、Cd79b 和 Foxo1），從而促進(jìn) pre-B細(xì)胞的分化；IKZF3在B細(xì)胞分化成熟的中后期占主導(dǎo)地位，介導(dǎo)激活B細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)和B細(xì)胞增殖。在固有淋巴細(xì)胞中，IKZF1/3 則作為 ILC3-ILC1/自然殺傷細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的重要調(diào)節(jié)因子。
諾誠健華自主研發(fā)的新型靶向蛋白降解劑ICP-490，源自該公司的分子膠平臺(tái)，可以克服上一代藥物的耐藥性。 ICP-490 治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的臨床試驗(yàn)正在中國進(jìn)行，ICP-490聯(lián)合地塞米松已在中國獲批臨床。 作為單一療法或與其他療法聯(lián)用，ICP-490有望在血液腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)強(qiáng)勁的潛力。 在劑量遞增研究中，ICP-490展示了良好的安全性和耐受性。藥效學(xué)（PD）分析顯示主要藥理靶點(diǎn) Aiolos (IKZF3) 和 Ikaro (IKZF1) 的降解更深。
2024年7月，超陽藥業(yè)1類新藥HP-001膠囊獲批臨床，擬開發(fā)治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。根據(jù)超陽藥業(yè)新聞稿，HP-001膠囊是該公司首個(gè)1類創(chuàng)新藥，為一款I(lǐng)KZF1/3分子膠降解劑。該產(chǎn)品屬于新型CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑，通過與CRBN結(jié)合，特異性招募轉(zhuǎn)錄因子IKZF1/3并啟動(dòng)對(duì)其蛋白的泛素化降解，激活多種抗腫瘤下游反應(yīng)。
愛思益普?qǐng)F(tuán)隊(duì)正努力構(gòu)建研究平臺(tái)，致力于新藥的研發(fā)，以期更好地應(yīng)用于IKZF3相關(guān)抑制作用的評(píng)價(jià)。
