IKZF 1(Ikaros)和 IKZF 3(Aiolos)屬于 Ikaros家族蛋白,是一類具有高度保守鋅指結構的轉錄因子,通過選擇性剪切可以產生不同的蛋白質亞型,不同亞型以及同族蛋白之間可以形成同源二聚體,如 Ikaros-Ikaros 和異源二聚體,如 Ikaros-Aiolos,發揮多種生理學功能。
IKZF1/3在各種造血和免疫細胞中發揮多效性作用,淋巴細胞的分化、增殖尤其依賴于 IKZF1/3。在T細胞中,IKZF 1和IKZF3都參與了白細胞介素2(interleukin 2,IL-2)表達的直接調節。在B細胞前體中,IKZF 1 通過與超級增強子結合,誘導 pre-B細胞分化所需的基因表達(如Syk、Blnk、Il2r、Cd79b 和 Foxo1),從而促進 pre-B細胞的分化;IKZF3在B細胞分化成熟的中后期占主導地位,介導激活B細胞對刺激的反應和B細胞增殖。在固有淋巴細胞中,IKZF1/3 則作為 ILC3-ILC1/自然殺傷細胞轉分化的重要調節因子。
諾誠健華自主研發的新型靶向蛋白降解劑ICP-490,源自該公司的分子膠平臺,可以克服上一代藥物的耐藥性。 ICP-490 治療多發性骨髓瘤(MM)的臨床試驗正在中國進行,ICP-490聯合地塞米松已在中國獲批臨床。 作為單一療法或與其他療法聯用,ICP-490有望在血液腫瘤領域展現強勁的潛力。 在劑量遞增研究中,ICP-490展示了良好的安全性和耐受性。藥效學(PD)分析顯示主要藥理靶點 Aiolos (IKZF3) 和 Ikaro (IKZF1) 的降解更深。
2024年7月,超陽藥業1類新藥HP-001膠囊獲批臨床,擬開發治療血液系統惡性腫瘤。根據超陽藥業新聞稿,HP-001膠囊是該公司首個1類創新藥,為一款IKZF1/3分子膠降解劑。該產品屬于新型CRBN E3連接酶調節劑,通過與CRBN結合,特異性招募轉錄因子IKZF1/3并啟動對其蛋白的泛素化降解,激活多種抗腫瘤下游反應。
愛思益普團隊正努力構建研究平臺,致力于新藥的研發,以期更好地應用于IKZF3相關抑制作用的評價。
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