傳統小分子藥物的篩選邏輯相對直接:找到能與靶蛋白活性位點緊密結合的化合物,測量親和力,優化選擇性。但新型藥物正在改寫這套規則。
PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)就是一個典型例子。它不需要占據靶蛋白的活性位點,而是像一座分子橋梁,一端連接靶蛋白,一端連接E3泛素連接酶,形成三元復合物后利用細胞的"垃圾回收系統"(蛋白酶體)降解靶蛋白。這意味著篩選時不能只測"結合不結合",還要驗證"三元復合物能不能形成""降解效率如何""選擇性怎么樣"。
愛思益普針對這類需求開發了TR-FRET三元復合物篩選方法。以VAV1靶點為例,平臺通過熒光共振能量轉移信號判斷三元復合物是否成功組裝,同時配合HiBiT-based蛋白降解實驗在細胞水平監測靶蛋白的降解動力學。對于BCL-XL這類抗凋亡靶點,還建立了CRBN Displacement Assay和BCL-XL/CRBN Ternary Assay體系,幫助客戶在蛋白降解劑的早期設計階段就獲得可靠數據。
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ADC(抗體偶聯藥物)的篩選邏輯又不同。它由抗體、連接子和細胞毒素三部分組成,靶點篩選的重點不是小分子結合口袋,而是靶抗原的表達量、內化效率和腫瘤特異性。愛思益普的ADC評價平臺涵蓋靶抗原表達與結合檢測、ADC內化與轉運追蹤、細胞毒性評價、旁觀者效應評估等環節,擁有65株HER2陽性/陰性細胞系的篩選組合,并開發了耐藥細胞株(如DLD-1/Exatecan R、SKOV3/Dxd R)用于克服耐藥機制研究。
這些新型服務表明,靶點篩選能力已經從"單一靶點活性檢測"進化到"復雜藥物機制的系統性驗證"。平臺需要同時理解蛋白化學、細胞生物學和藥物代謝動力學,才能為新型療法提供有價值的篩選數據。
