CTLA-4抑制T細胞的作用機制
CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）和CD28均為免疫球蛋白超家族的成員，二者與相同的配體CD86(B7-2)和CD80(B7-1)結合。CTLA-4以同源二聚體形式存在，主要表達于活化的CD4+、CD8+T細胞，并結合表達于Treg細胞表面?？勺鳛槊庖邫z查點并下調免疫反應，是T細胞反應的主要負調節劑。
當CTLA-4與抗原呈遞細胞表面（APC）的CD80、CD86結合時，CTLA-4充當“關閉”開關。表達于Treg表面的CTLA-4對驅動Treg有重要的功能，聚集于腫瘤組織中抑制抗腫瘤免疫，阻斷CTLA-4后，腫瘤浸潤的Treg功能被鈍化，從而增強瘤內免疫應答。CTLA-4是維持機體耐受的重要靶點，但造成腫瘤的免疫逃逸的主要原因在于CTLA-4與CD80/CD86的親和力更高，可競爭和阻斷CD28對T細胞的激活作用。
因此，CTLA-4被認為是抑制機體抗腫瘤的免疫分子，是目前腫瘤靶向免疫治療的熱點及方向。
圖1.經典的CTLA-4免疫抑制劑作用機制
CTLA-4相關研發管線
目前，全球范圍內可查的涉及CTLA-4靶點的在研藥物有近百種，治療范圍廣。2011年，百時美施貴寶（BMS）的伊匹木單抗（Lpilimumab）獲美國FDA批準上市，上市以來已被批準治療黑色素瘤、腎細胞癌、結直腸癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌和胸膜間皮瘤等6個癌種，為CTLA-4靶點藥物市場正式拉開序幕。
BMS除了已經推動的伊匹木單抗上市以外，已經開始在伊匹木單抗的基礎上布局下一代抗體產品。近期發表的PH依賴型CTLA-4抗體，是對伊匹木單抗的進一步改造，改造后抗體在酸性環境下具有較強的結合活性，而在中性環境中，其結合能力很大幅度降低。該抗體主要利用腫瘤中較低的PH激活抗體，從而避免抗體系統性的激活免疫系統，從而增加藥物的治療窗口，充分釋放效應。
此外，還研發了BMS-986249和BMS-986288。對BMS-986288還進行了去巖藻糖，進一步增強了對Treg細胞的清除能力，目前這兩款藥物已經已經進入臨床。
圖2. pH導向型CTLA-4抗體
阿斯利康開發的曲美木單抗（Tremelimumab）與Lmfinzi(PD-L1抗體)聯用治療不可切除的肝癌患者的BLA已被美國FDA接受并將通過有限審評渠道接受評審。
阿斯利康還開發了PD-1/CTLA-4雙抗MEDI5752，與靶向PD-1和CTLA4的單抗聯用相比，MEDI5752優先在腫瘤中積聚，增強抗腫瘤活性。
2020年6月，貝達藥業與Agenus達成協議，獲得后者PD-1抑制劑Balstilimab和CTLA-4抑制劑Zalifrelimab的大中華區權益，交易金額為3500萬美元預付款+1億美元里程碑付款+銷售分成。
信達
今年4月，信達宣布全人源抗CTLA-4單抗IBI310已被CDE納入突破性治療藥物品種名單（BTD），擬定適應癥為與信迪利單抗聯合用于復發或轉移性晚期宮頸癌患者的治療。
2015年康方生物以2億美元的總對價將旗下CTLA-4單抗AK107（quavonlimab，MK1308）授權給默沙東。
圖3. 康方生物核心技術平臺
ADG116基于天演藥業新表位抗體（NEObodyTM）技術生成，靶向CTLA-4的獨特表位，通過高效清除腫瘤微環境中的調節性T細胞（Treg）并柔性阻斷CTLA-4配體結合而激活T細胞，旨在增加療效的同時改善產品安全性，有望克服現有的抗CTLA-4療法存在的安全性問題。目前，該藥物獲得美國FDA批準后已啟動全球Ib/II期試驗（ADG116-P001/ KEYNOTE-C97），評估ADG116與抗PD-1抗體帕博利珠單抗聯合療法針對晚期/轉移性實體腫瘤患者的治療效果。
圖4. ADG116結構
QL1706是齊魯制藥基于其組合抗體技術平臺（MabPair）研發的第一個新型PD-1/CTLA-4組合抗體，是一種新的治療藥物和治療模式。它采用創新技術對CTLA-4抗體的重鏈進行了改造，降低了CTLA-4抗體的毒副作用，同時保持高表達、易純化、高活性、高穩定性的特點。此前，該藥已獲得美國FDA批準開展臨床試驗，并已在中國獲批開展多項臨床試驗。
JS007是君實生物自主研發的重組人源化抗CTLA-4單克隆抗體，主要用于晚期惡性腫瘤的治療。公開資料顯示，JS007可以特異性地與CTLA-4結合并有效阻斷CTLA-4與其配體B7（CD80或CD86）的相互作用，從而活化T淋巴細胞，抑制腫瘤生長。JS007與ipilimumab相比具有相似的安全性，但有更好的療效。
ACROBiosystems開發了一系列CTLA-4同源二聚體相關蛋白、生物素化CTLA-4預偶聯磁珠、CTLA-4抑制劑篩選試劑盒等系列產品，用于免疫、抗體篩選、質控等研究階段，全面助力CTLA-4相關藥物開發。
★ 同源二聚體結構經SEC-MALS驗證
★ 高純度：經SDS-PAGE驗證純度＞95%；經SEC-MALS驗證純度＞90%
★ 高生物活性：經ELISA/SPR/BLI/FACS驗證，免費提供 Protocol
★ 產品覆蓋Human、Mouse、Cynomolgus、Rhesus macaque、Rabbit等多種屬，Fc、His、Avi等多標簽，滿足不同的應用場景。
>>>高生物活性經ELISA驗證
Immobilized Human B7-1, Fc Tag (HPLC-verified) (Cat. No. B71-H5259)at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human CTLA-4, His Tag (Cat. No.CT4-H5229) with a linear range of 0.2-4 ng/mL (QC tested).
>>>高生物活性經BLI驗證
Yervoy(Ipilimumab, Human IgG1) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fcantibodies surface, can bind Human CTLA-4, His Tag (Cat. No.CT4-H5229)with an affinity constant of 25.7 nM as determined in a SPR assay(Biacore T200) (Routinely tested).
★ 高捕獲效率：基于鏈霉親和素(SA)和生物素之間極強的親和力，預偶聯蛋白磁珠表面包被了飽和濃度的生物素標記抗原，結合能力強，可有效提升捕獲效率
★ 低非特異性結合：粒徑均勻，形狀規整，具有超順磁性的磁珠，得到了最低的非特異性結合
★ 穩定、便捷、高效：預偶聯蛋白磁珠為凍干狀態，可長期穩定儲存，多次凍融不影響結構和性能。重構后即可使用，無需活化，操作簡便，可大大提高您的實驗效率，節約時間和成本
★ 可用于免疫捕獲、生物淘選、樣品/細胞富集
Human CTLA-4 coupled Magnetic Beads（Cat. No. MBS-K042）
Immobilized 25.2 μg CTLA-4/1mg Beads can bind Anti CTLA-4 Ab with an EC50 of 1.188 μg/mL (QC tested).
★ 快速便捷：通過使用生物素預先標記的蛋白質，消除了耗時的標記過程，大大簡化了實驗程序
★ 結果準確可靠：抑制劑篩選試劑盒中均包含經驗證的中和抗體作為標準陽性對照，保證實驗結果的有效性
★ 高檢測靈敏度和重現性：基于生物素標記平臺生產的具有高檢測靈敏度和低批間差的生物素化蛋白，確保了試劑盒具有所需的檢測靈敏度，并且結果可高度重復
★ 可用于多種抑制劑篩選，包括蛋白，多肽，小分子等
★ B7-1[Biotinylated]:CTLA-4抑制劑篩選試劑盒(Cat. No. EP-116)
