客戶案例 | Cancer Cell：膠質瘤治療新視角！卞修武院士團隊揭示生酮飲食-腸道菌群-丁酸軸的抑癌機制
3 人閱讀發布時間：2025-10-24 09:42
膠質瘤（glioma）是最常見的原發性腦腫瘤，其中膠質母細胞瘤（GBM）惡性程度最高，預后極差，中位生存期僅約15個月，當前治療手段（手術、放療、化療）效果有限，亟需新的治療策略。越來越多的研究關注腸道菌群與中樞神經系統疾病的關系，尤其是通過“腸-腦軸”影響神經炎癥和免疫微環境。生酮飲食（KD）作為一種高脂低碳水化合物的飲食模式，已被證明對神經性疾病和某些癌癥具有潛在治療作用，而腸道菌群是否介導KD的抗膠質瘤作用機制尚不明確。
2025年9月，陸軍軍醫大學第一附屬醫院研究團隊在Cancer Cell上在線發表了題為“Ketogenic diet inhibits glioma progression by promoting gut microbiota-derived butyrate production”的研究文章，采用多組學+多模型策略，系統闡述了生酮飲食富集Akkermansia muciniphila（A. muciniphila），增加丁酸含量，激活小膠質細胞誘導抗腫瘤表型從而抑制膠質瘤進展，為腸菌-代謝物-免疫軸提供了新視角。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學技術檢測服務）
研究思路
圖1. 技術路線
研究結果
1、膠質瘤患者腸道微生物群與代謝物特征
與健康對照者相比，膠質瘤患者存在腸道微生物群紊亂和代謝物異常。腸道微生物群方面，患者β多樣性顯著不同，產丁酸細菌（R. faecis等）豐度降低，且R. faecis豐度隨膠質瘤分級升高而降低，是區分不同群體的關鍵菌群。代謝物方面，患者糞便代謝譜存在差異，52種代謝物含量顯著降低，其中丁酸（BA）是區分膠質瘤患者和健康人群的關鍵代謝物，在糞便和血清中的含量均隨膠質瘤分級升高而降低，且與R. faecis豐度、患者生存期均呈正相關。
圖2. 腦膠質瘤患者腸道微生物群和代謝物的特征
2、腸道微生物群對膠質瘤進展的影響
抗生素處理或無菌條件下，膠質瘤模型小鼠腸道細菌R. faecis豐度顯著降低，腫瘤體積增大、Ki67（反映腫瘤增殖活性的指標，其升高提示腫瘤更具侵襲性）水平升高，生存期縮短；抗生素本身對小鼠生存期無影響，表明腸道微生物群耗竭而非抗生素直接作用促進膠質瘤進展。
給無菌小鼠移植健康人糞便（HC-FMT）或灌胃R. faecis，可顯著增加腸道R. faecis豐度，降低腫瘤體積和Ki67水平，延長生存期；而移植GBM患者糞便（GBM-FMT）未改變R. faecis水平，對膠質瘤無顯著抑制作用；R. faecis處理可減輕膠質瘤生長，該效果可被抗生素消除，抗生素停用后補充R. faecis可逆轉其對膠質瘤生長的促進作用，且R. faecis單獨治療也能抑制多種小鼠模型的膠質瘤進展。
圖3. 腸道菌群影響膠質瘤進展
3、丁酸是腸道微生物群產生的抑癌代謝物
GBM-FMT無菌小鼠糞便、血清和腫瘤組織中BA含量顯著降低，且與R. faecis豐度呈正相關；HC-FMT或R. faecis可顯著提高無菌或抗生素處理小鼠糞便、血清和腫瘤組織中的BA水平。補充短鏈脂肪酸混合物（含BA）或單獨補充BA，均可逆轉抗生素誘導的膠質瘤進展。
圖4. 丁酸是菌群抗膠質瘤的關鍵代謝物
4、丁酸通過激活小膠質細胞Casp3促進抑癌表型
單細胞RNA測序顯示，GBM-FMT無菌小鼠腫瘤微環境中，小膠質細胞來源的腫瘤相關巨噬細胞（TAM-MG）中促腫瘤基因（Spp1、Ccl12等）表達上調，促腫瘤通路（如NOTCH信號、IL-6-JAK-STAT3信號）富集；與HC-FMT相比，GBM-FMT小鼠TAM-MG中MG2（促腫瘤表型）比例升高，MG1（穩態表型）比例降低。BA可逆轉膠質瘤細胞條件培養基誘導的小膠質細胞IL-6升高和iNOS（誘導型一氧化氮合酶）降低，且不影響細胞活力。特異性耗竭小膠質細胞后，抗生素對膠質瘤生長無顯著影響，R. faecis或BA的抗膠質瘤作用也被消除。
圖5. BA通過小膠質細胞抑制膠質瘤
抗生素處理或無菌條件下，小鼠TAM-MG中活化的 Casp3表達顯著降低，HC-FMT、R. faecis或BA處理可逆轉該變化，因而BA可恢復膠質瘤細胞條件培養基誘導的小膠質細胞Casp3失活。在小膠質細胞Casp3缺陷小鼠中，R. faecis或BA誘導的IL-6降低、iNOS升高及腫瘤生長抑制作用均被消除。
圖6. BA通過激活CASP3促進小膠質細胞的抑瘤表型
5、生酮飲食通過重塑菌群抑制膠質瘤
生酮飲食降低膠質瘤小鼠腸道微生物群α多樣性，顯著增加Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）豐度；抗生素處理可消除生酮飲食的抗膠質瘤作用，補充A. muciniphila、R. faecis或兩者混合可逆轉抗生素對生酮飲食抗膠質瘤效果的抑制；在無菌小鼠中，生酮飲食的抗膠質瘤作用也依賴腸道微生物群，補充A. muciniphila和R. faecis可恢復其效果。
圖7. KD通過重塑腸道微生物群抑制膠質瘤進展
6、KD的抗瘤作用依賴于“菌群-丁酸-小膠質細胞-CASP3”軸
生酮飲食顯著增加小鼠糞便、血清和腫瘤組織中BA含量，且BA與A. muciniphila豐度呈正相關。補充A. muciniphila、R. faecis或兩者混合，可提高生酮飲食（或生酮飲食+抗生素）處理小鼠糞便、血清和腫瘤組織中的BA水平；補充BA或混合物，可逆轉抗生素對生酮飲食抗膠質瘤效果的抑制作用。
生酮飲食可降低TAM-MG中IL-6表達，增加iNOS表達，抗生素處理或無菌條件可消除該效果，補充A. muciniphila、R. faecis或BA可恢復；特異性耗竭小膠質細胞后，生酮飲食無法抑制膠質瘤進展，抗生素和補充菌群/BA也無顯著作用。生酮飲食可增加TAM-MG中CASP3表達，抗生素處理或無菌條件可消除該效果，補充A. muciniphila、R. faecis或BA可恢復；此外，在小膠質細胞Casp3缺陷小鼠中，生酮飲食的抗膠質瘤作用也顯著減弱。
圖8. KD通過激活CASP3促進小膠質細胞的抑癌表型從而抑制膠質瘤的進展
研究結論
膠質瘤患者存在腸道菌群失調與代謝物異常，表現為產丁酸細菌R. faecis等豐度降低、丁酸含量減少，且二者水平與患者生存期正相關，可作為潛在生物標志物。生酮飲食通過重塑腸道菌群，增加A. muciniphila豐度以促進丁酸生成， 激活小膠質細胞CASP3誘導抗腫瘤表型從而抑制膠質瘤進展，為治療提供新策略。
參考文獻
Ketogenic diet inhibits glioma progression by promoting gut microbiota-derived butyrate production. Cancer Cell. 2025
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