靶向TREM2的藥物研發(fā)進(jìn)展 髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-2 (TREM2，triggering receptor expressed on myeloid cells-2)是一種主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞表面受體，在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝和表型轉(zhuǎn)化中起重要作用。目前，TREM2已被開發(fā)為阿爾茨海默癥（AD）、實(shí)體瘤等疾病的潛在靶點(diǎn)。
靶向TREM2的生物藥研發(fā)進(jìn)展（藥渡數(shù)據(jù)）
在腫瘤研究領(lǐng)域，最近的研究表明，通過抗TREM2抗體重構(gòu)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是一種很有前途的方法。檢查點(diǎn)免疫治療可以釋放T細(xì)胞控制腫瘤，但會(huì)被免疫抑制的髓系細(xì)胞破壞?？筎REM2單克隆抗體聯(lián)合抗PD-1治療可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤回歸；小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阻斷TREM2蛋白可增強(qiáng)PD-1抗體的作用，使小鼠腫瘤完全消失。
TREM2的分布和信號(hào)通路
TREM2與配體結(jié)合，介導(dǎo)廣泛而復(fù)雜的生理作用
TREM2基因突變體R47H同APOE基因一樣，是晚發(fā)性AD的高風(fēng)險(xiǎn)因子。該突變體導(dǎo)致缺乏功能的截短TREM2蛋白表達(dá)，從而導(dǎo)致對(duì)Aβ清除能力降低。
TREM2在AD的Aβ和Tau蛋白病理過程中起重要作用。AD模型小鼠的單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示“disease-associate microglia”（DAM）和“microglial neurodegenerative phenotype”（MGnD）兩者的特點(diǎn)表現(xiàn)為TREM2激活和APOE高水平表達(dá)。小膠質(zhì)細(xì)胞通過TREM2與Aβ結(jié)合，并限制磷酸化Tau病理范圍。TREM2功能喪失導(dǎo)致Aβ淀粉斑處小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，Aβ沉積量的增加。此外，TREM2的缺失也會(huì)促進(jìn)Aβ存在下病理Tau的累積。
TREM2調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞參與Aβ病理過程
TREM2參與腦卒中小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化腦卒中是全球第二大死亡原因，是由大腦供血?jiǎng)用}(頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈)狹窄或閉塞和大腦供血不足引起的腦壞死。腦卒中主要分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，其中缺血性約占80%-85%，出血性約占15 - 20%。研究表明，腦缺血會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞壞死，還會(huì)產(chǎn)生活性氧（ROS）并釋放炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子和趨化因子，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，引起神經(jīng)炎癥、腦水腫、加重血腦屏障(BBB)損傷，導(dǎo)致更多的神經(jīng)元死亡。神經(jīng)炎癥的加重被認(rèn)為是缺血性腦卒中的致命發(fā)病機(jī)制，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)炎癥的免疫調(diào)節(jié)是一種可行的替代治療方法。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦卒中后最早激活、持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的免疫細(xì)胞，參與了腦卒中后幾乎所有的病理反應(yīng)。
近日，廣州中醫(yī)藥大學(xué)和協(xié)和醫(yī)院團(tuán)隊(duì)總結(jié)了TREM2在卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞的功能變化，并發(fā)現(xiàn)TREM2對(duì)能量代謝有重要影響，負(fù)責(zé)介導(dǎo)腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用和抗炎功能，表明TREM2是一個(gè)潛在的治療腦卒中的靶點(diǎn)。
根據(jù)小膠質(zhì)細(xì)胞的胞外環(huán)境，小膠質(zhì)細(xì)胞分化為兩種不同的表型，經(jīng)典激活表型M1和替代激活表型M2。M1釋放炎癥介質(zhì)，如IL-1β，TNF-α， NO和ROS，可清除潛在病原體。然而，小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)過度激活的結(jié)果是產(chǎn)生過多的促炎介質(zhì)，從而創(chuàng)造一個(gè)細(xì)胞毒性環(huán)境，最終可能導(dǎo)致神經(jīng)元丟失和認(rèn)知功能下降；M2小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)和細(xì)胞外基質(zhì)重建，釋放抗炎細(xì)胞因子，維持體內(nèi)環(huán)境平衡，因此，M2表型由于其吞噬活性和抗炎作用被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用。
研究表明，TREM2參與了缺血性腦卒中小膠質(zhì)細(xì)胞M1向M2的表型轉(zhuǎn)化及小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎的調(diào)控。腦卒中過程中涉及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，以及TREM2的結(jié)構(gòu)和功能改變，包括抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞生存、促進(jìn)代謝、改善吞噬功能等。在大腦中動(dòng)脈閉塞(MCAO)小鼠模型中，TREM2促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎M1表型向抗炎M2表型轉(zhuǎn)化。全身注射TREM2激動(dòng)劑或TREM2慢病毒直接進(jìn)入腦室可增強(qiáng)小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用，提示TREM2可調(diào)節(jié)腦卒中小膠質(zhì)細(xì)胞的表型，并可能影響腦卒中小鼠的短期預(yù)后。
腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化對(duì)TREM2表達(dá)的影響
小結(jié)TREM2作為一種新的小膠質(zhì)細(xì)胞表型調(diào)控因子，在AD的Aβ和Tau蛋白病理過程起到重要作用，是治療AD的一個(gè)有潛力的靶點(diǎn)。此外，TREM2在缺血性腦卒中中可能存在具有潛在意義，越來越多的證據(jù)證明TREM2通過減輕實(shí)驗(yàn)性缺血性腦卒中的神經(jīng)炎癥，具有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用，TREM2為小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控缺血性腦卒中提供了一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)，有望成為潛在治療策略。當(dāng)然，TREM2在缺血性腦卒中中的表達(dá)及其作用機(jī)制的時(shí)間動(dòng)力學(xué)仍需進(jìn)一步研究。ACROBiosystems已開發(fā)TREM2系列蛋白，生物活性經(jīng)anti-TREM2抗體及APOE結(jié)合驗(yàn)證，歡迎咨詢訂購(gòu)~
?TREM2與anti-TREM2抗體結(jié)合
經(jīng)ELISA驗(yàn)證， Human TREM2, His, Tag (Cat. No. TR2-H52H5) 可以與Anti-TREM2 Antibody, Human IgG1特異性結(jié)合，線性區(qū)間為0.3-2 ng/mL (QC檢測(cè))。
?TREM2與APOE抗體結(jié)合
經(jīng)BLI檢測(cè)， 轉(zhuǎn)載在Protein A 生物傳感器上的Human TREM2, Fc Tag (Cat. No. TR2-H5254) 可以特異性結(jié)合Human Apolipoprotein E, His Tag (Cat. No. APE-H5246)，親和力常數(shù)為 106 nM (ForteBio Octet Red96e)。
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參考文獻(xiàn)：
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