靶向TREM2的藥物研發進展 髓系細胞觸發受體-2 (TREM2，triggering receptor expressed on myeloid cells-2)是一種主要表達于中樞神經系統小膠質細胞的細胞表面受體，在調節小膠質細胞能量代謝和表型轉化中起重要作用。目前，TREM2已被開發為阿爾茨海默癥（AD）、實體瘤等疾病的潛在靶點。
靶向TREM2的生物藥研發進展（藥渡數據）
在腫瘤研究領域，最近的研究表明，通過抗TREM2抗體重構腫瘤相關巨噬細胞是一種很有前途的方法。檢查點免疫治療可以釋放T細胞控制腫瘤，但會被免疫抑制的髓系細胞破壞。抗TREM2單克隆抗體聯合抗PD-1治療可抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤回歸；小鼠實驗證實，阻斷TREM2蛋白可增強PD-1抗體的作用，使小鼠腫瘤完全消失。
TREM2的分布和信號通路
TREM2與配體結合，介導廣泛而復雜的生理作用
TREM2基因突變體R47H同APOE基因一樣，是晚發性AD的高風險因子。該突變體導致缺乏功能的截短TREM2蛋白表達，從而導致對Aβ清除能力降低。
TREM2在AD的Aβ和Tau蛋白病理過程中起重要作用。AD模型小鼠的單細胞RNA測序顯示“disease-associate microglia”（DAM）和“microglial neurodegenerative phenotype”（MGnD）兩者的特點表現為TREM2激活和APOE高水平表達。小膠質細胞通過TREM2與Aβ結合，并限制磷酸化Tau病理范圍。TREM2功能喪失導致Aβ淀粉斑處小膠質細胞數量減少，Aβ沉積量的增加。此外，TREM2的缺失也會促進Aβ存在下病理Tau的累積。
TREM2調控小膠質細胞參與Aβ病理過程
TREM2參與腦卒中小膠質細胞表型轉化腦卒中是全球第二大死亡原因，是由大腦供血動脈(頸動脈和椎動脈)狹窄或閉塞和大腦供血不足引起的腦壞死。腦卒中主要分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，其中缺血性約占80%-85%，出血性約占15 - 20%。研究表明，腦缺血會導致細胞壞死，還會產生活性氧（ROS）并釋放炎癥介質，如細胞因子和趨化因子，從而導致小膠質細胞的活化，引起神經炎癥、腦水腫、加重血腦屏障(BBB)損傷，導致更多的神經元死亡。神經炎癥的加重被認為是缺血性腦卒中的致命發病機制，中樞神經系統對神經炎癥的免疫調節是一種可行的替代治療方法。小膠質細胞是腦卒中后最早激活、持續時間最長的免疫細胞，參與了腦卒中后幾乎所有的病理反應。
近日，廣州中醫藥大學和協和醫院團隊總結了TREM2在卒中后小膠質細胞的功能變化，并發現TREM2對能量代謝有重要影響，負責介導腦卒中后小膠質細胞吞噬作用和抗炎功能，表明TREM2是一個潛在的治療腦卒中的靶點。
根據小膠質細胞的胞外環境，小膠質細胞分化為兩種不同的表型，經典激活表型M1和替代激活表型M2。M1釋放炎癥介質，如IL-1β，TNF-α， NO和ROS，可清除潛在病原體。然而，小膠質細胞持續過度激活的結果是產生過多的促炎介質，從而創造一個細胞毒性環境，最終可能導致神經元丟失和認知功能下降；M2小膠質細胞促進組織修復和細胞外基質重建，釋放抗炎細胞因子，維持體內環境平衡，因此，M2表型由于其吞噬活性和抗炎作用被認為具有神經保護作用。
研究表明，TREM2參與了缺血性腦卒中小膠質細胞M1向M2的表型轉化及小膠質細胞介導的神經炎的調控。腦卒中過程中涉及小膠質細胞的激活，以及TREM2的結構和功能改變，包括抗炎、調節細胞生存、促進代謝、改善吞噬功能等。在大腦中動脈閉塞(MCAO)小鼠模型中，TREM2促進小膠質細胞從促炎M1表型向抗炎M2表型轉化。全身注射TREM2激動劑或TREM2慢病毒直接進入腦室可增強小鼠的神經保護作用，提示TREM2可調節腦卒中小膠質細胞的表型，并可能影響腦卒中小鼠的短期預后。
腦卒中后小膠質細胞表型轉化對TREM2表達的影響
小結TREM2作為一種新的小膠質細胞表型調控因子，在AD的Aβ和Tau蛋白病理過程起到重要作用，是治療AD的一個有潛力的靶點。此外，TREM2在缺血性腦卒中中可能存在具有潛在意義，越來越多的證據證明TREM2通過減輕實驗性缺血性腦卒中的神經炎癥，具有較強的神經保護作用，TREM2為小膠質細胞調控缺血性腦卒中提供了一個有吸引力的靶點，有望成為潛在治療策略。當然，TREM2在缺血性腦卒中中的表達及其作用機制的時間動力學仍需進一步研究。ACROBiosystems已開發TREM2系列蛋白，生物活性經anti-TREM2抗體及APOE結合驗證，歡迎咨詢訂購~
?TREM2與anti-TREM2抗體結合
經ELISA驗證， Human TREM2, His, Tag (Cat. No. TR2-H52H5) 可以與Anti-TREM2 Antibody, Human IgG1特異性結合，線性區間為0.3-2 ng/mL (QC檢測)。
?TREM2與APOE抗體結合
經BLI檢測， 轉載在Protein A 生物傳感器上的Human TREM2, Fc Tag (Cat. No. TR2-H5254) 可以特異性結合Human Apolipoprotein E, His Tag (Cat. No. APE-H5246)，親和力常數為 106 nM (ForteBio Octet Red96e)。
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參考文獻：
1. Paasila PJ, Aramideh JA, Sutherland GT, Graeber MB. Synapses, Microglia, and Lipids in Alzheimer's Disease. Front Neurosci. (2022), https://doi.org/10.3389/fnins.2021.778822.
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