糖尿病是全球發病率增長最快的一種疾病，預計到2045年約6.93億成年人會罹患該病。2型糖尿?。═2DM）是最常見的一種糖尿病，近幾十年來該病的發病率迅速攀升，占所有糖尿病患者的90%～95%，且已成為21世紀全球公共衛生重點關注的問題?，F有研究指出，GCGR是治療T2DM的重要藥物靶點，阻斷GCGR激活從而抑制胰高血糖素誘導的肝糖輸出，是控制T2DM患者肝糖生成異常的有效途徑。因此，靶向GCGR是治療T2DM的前途療法。
高分辨率成像顯示了高血糖誘導的胰高血糖素抵抗和GCGR的膜上分布
胰高血糖素受體（Glucagon receptor, GCGR）是一種七次跨膜G蛋白偶聯受體（GPCRs），在維持人體血糖穩態中發揮關鍵作用。GCGR主要在肝臟和腎臟中表達，在心臟、脂肪組織、脾臟、胸腺、腎上腺、胰腺、大腦皮層和胃腸道中有少量發現。有研究指出：GCGR通過連接胞外（ECD）和跨膜結構域（TMD）的肽段結合配體引起構象變化，觸發信號傳遞，調節下游效應物的活性。
GCGR全長蛋白的二級結構示意圖
GCGR可偶聯三聚體G蛋白，促進PKA依賴性信號傳導，引發影響肝臟葡萄糖代謝和胰島素分泌的下級級聯反應。研究表明，當配體與GCGR結合時，其C端與ECD形成初始復合物，可穩定TMD結構域的活性構象以改變ECD與TMD之間的相對方向，促使受體激活。不同于其他G蛋白偶聯受體，GCGR表達在質膜上的GCGR是構成性泛素化的，當激動劑激活時，內化的GCGR在早期末端被去泛素化。因此，GCGR中的泛素化/去泛素化定義了不同轉導因子的激活，有可能影響胰高血糖素信號的疾病進展。
GCGR激活及其信號轉導示意圖
肥胖、糖尿病及其共性代謝性疾病已匯聚成為全球范圍內最嚴重的健康問題之一。選擇性胰高血糖素樣肽受體（GLP-1R）激動劑也是治療2型糖尿病和肥胖的主要藥物之一，能夠在單一藥物中調節多個代謝靶點的多藥理學方法已成為改善肥胖及糖尿病治療結果的潛在途徑。在眾多正在開發的藥物肽中，許多靶向GLP-1R、GCGR和葡萄糖依賴的促胰島素受體（GIPR）的雙肽或三肽激動劑都已進入了臨床試驗階段，但其目前的開發局限于對這些配體潛在藥理特性的有限理解。
GLP-1R/GCGR雙激動劑和GLP-1R/GCGR/GcgR三激動劑的最新臨床試驗進展
ACROBiosystems百普賽斯憑借“膜杰作”多次跨膜靶點蛋白開發技術平臺，現推出由膜蛋白-VLP平臺開發、HEK293系統表達、表達區間為Ala 26-Asn 432的全長GCGR蛋白（Cat. No. GCR-H52P5），高生物活性經ELISA驗證，可滿足藥物研發應用場景，助力靶向GCGR的的藥物及療法研發。
Immobilized Human GCGR Full Length Protein (VLP) (Cat. No. GCR-H52P5) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human GCGR antibody, Human IgG4 (Crotedumab) with a linear range of 0.1-20 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human GCGR Full Length Protein (VLP) (Cat. No. GCR-H52P5) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human GCGR antibody, Human IgG2 (Volagidemab) with a linear range of 0.1-20 ng/mL (Routinely tested).
同時，為滿足肥胖、糖尿病等多靶點藥物研發需求，除GCGR之外，ACROBiosystems百普賽斯也布局了系列高質量的GLP-1R 重組蛋白產品及功能細胞株，適用于藥物表征、篩選、質控等應用，以加速新藥研發進度。
? BLI驗證親和力
Loaded Biotinylated Human GLP1R, His,Avitag (Cat. No. GLR-H82E3) on NTA Biosensor, can bind GLP-1 (7-37) with an affinity constant of 1.40 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
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參考文獻
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