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在細(xì)胞命運(yùn)操控的宏偉版圖中，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)無疑是最具革命性的突破之一。然而，這一領(lǐng)域長期籠罩在一個(gè)深刻的科學(xué)悖論之下：為了追求重編程的高效率，研究者往往需要通過抑制腫瘤抑制因子p53來打破細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制，而這不可避免地埋下了基因組不穩(wěn)定的隱患。近日，北京大學(xué)鄧宏魁教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》上發(fā)表的題為《p53 safeguards chemical reprogramming of human somatic cells toward pluripotency》的研究，徹底重構(gòu)了這一邏輯。該研究揭示，在不依賴外源基因的化學(xué)重編程（CiPSC）路徑中，p53并非重編程的“敵人”，而是確保細(xì)胞命運(yùn)精準(zhǔn)轉(zhuǎn)換與基因組完整性的核心“守護(hù)者”。

傳統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子（OSKM）驅(qū)動(dòng)的重編程本質(zhì)上是一種強(qiáng)力驅(qū)動(dòng)的過程，它通過外源致癌基因的強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)行扭轉(zhuǎn)細(xì)胞身份，這一過程誘發(fā)的致癌應(yīng)激會(huì)激活p53，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯或凋亡。因此，在OSKM體系中，抑制p53是提升效率的通行做法。然而，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)通過系統(tǒng)的功能缺失實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化學(xué)重編程對(duì)p53的依賴性呈現(xiàn)出截然不同的圖景：無論是在重編程的哪一個(gè)階段敲低TP53，都會(huì)導(dǎo)致CiPSC克隆生成的幾乎完全消失。TP53敲低雖然顯著增強(qiáng)了平行進(jìn)行的OSKM重編程效率，但在化學(xué)重編程中卻表現(xiàn)出劇烈的抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)明確了化學(xué)重編程與轉(zhuǎn)錄因子重編程在底層生物學(xué)邏輯上的本質(zhì)差異——前者更傾向于模擬自然再生的穩(wěn)態(tài)過程，而p53正是這一過程不可或缺的調(diào)節(jié)器。

Figure 1. p53 suppression severely inhibits chemical reprogramming of CiPSCs

化學(xué)重編程之所以需要p53，其核心機(jī)制在于對(duì)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的精準(zhǔn)調(diào)控。研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，對(duì)重編程過程中的細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換進(jìn)行了高分辨率的追蹤。人類化學(xué)重編程經(jīng)歷了一個(gè)獨(dú)特的“MET-EMT-MET”序貫過程，其中Stage 2階段產(chǎn)生的類似于蠑螈再生芽基的中間態(tài)細(xì)胞，需要適度的EMT來獲得可塑性。

然而，一旦缺乏p53的監(jiān)控，這種EMT就會(huì)演變?yōu)槭Э氐?ldquo;超間充質(zhì)狀態(tài)（Hyper-mesenchymal state）”。p53通過其下游效應(yīng)因子BTG2，發(fā)揮了類似“抗轉(zhuǎn)移”的生物學(xué)功能，將EMT的程度限制在足以誘導(dǎo)可塑性但不至于失控的范圍內(nèi)。這種精細(xì)的調(diào)節(jié)，確保了細(xì)胞能夠順利跨越重編程過程中的狀態(tài)屏障。

一個(gè)關(guān)鍵的問題是：既然p53被激活了，為什么細(xì)胞沒有發(fā)生預(yù)期的生長停滯？這得益于化學(xué)重編程體系中精妙的小分子協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn)，RAR激動(dòng)劑TTNPB負(fù)責(zé)上調(diào)p53及其下游的保護(hù)性程序，包括BTG2和p21（CDKN1A）。與此同時(shí)，體系中的TGF-β抑制劑616452則發(fā)揮了特異性的調(diào)節(jié)作用，它能夠選擇性地抑制p21引起的細(xì)胞周期停滯，從而允許細(xì)胞在p53監(jiān)控系統(tǒng)的“全程護(hù)航”下保持高效的增殖能力。這種策略巧妙地分離了p53的質(zhì)量控制功能與其對(duì)細(xì)胞生長的抑制作用，實(shí)現(xiàn)了安全與效率的完美統(tǒng)一。

保留p53活性最直觀的貢獻(xiàn)在于顯著提升了CiPSC的基因組質(zhì)量。在臨床轉(zhuǎn)化中，iPSC的致癌風(fēng)險(xiǎn)一直是核心隱憂。鄧宏魁團(tuán)隊(duì)通過全基因組測(cè)序（WGS）對(duì)比發(fā)現(xiàn)，CiPSC的突變頻率顯著低于傳統(tǒng)的OSKM-iPSC。這背后的邏輯在于，p53作為一個(gè)天然的“過濾器”，在重編程的全過程中都在實(shí)時(shí)監(jiān)控并清除那些攜帶嚴(yán)重基因損傷或潛在致癌突變的細(xì)胞。

在競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)p53缺失的細(xì)胞與野生型細(xì)胞混合時(shí)，化學(xué)重編程能夠自動(dòng)剔除p53缺失的異常細(xì)胞，而OSKM重編程則會(huì)富集這些高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞。這種內(nèi)建的質(zhì)量控制機(jī)制，使得化學(xué)重編程成為制備高安全性、臨床級(jí)多能干細(xì)胞的理想平臺(tái)。

Figure 3. Quantification of cancer-related mutations per cell line and frequency of cell lines carrying cancer-related mutations.

鄧宏魁教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究不僅為化學(xué)重編程技術(shù)提供了堅(jiān)實(shí)的理論支撐，更深刻地回答了如何在重編程過程中平衡效率與安全這一科學(xué)難題。它向我們展示了，通過理性的化學(xué)手段調(diào)控內(nèi)源信號(hào)通路，我們可以將細(xì)胞自身的腫瘤抑制機(jī)制轉(zhuǎn)化為重編程的助力，而非阻力。這不僅是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一次范式轉(zhuǎn)換，也為未來開發(fā)基于小分子的原位再生療法和抗衰老策略提供了極具啟發(fā)性的思路。p53這一“守護(hù)者”在化學(xué)重編程中的回歸，標(biāo)志著人類對(duì)細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的掌握正邁向一個(gè)更加安全、精準(zhǔn)的新時(shí)代。

在該研究中，化學(xué)重編程的誘導(dǎo)過程遵循了團(tuán)隊(duì)前期建立的方法。在重編程的Stage 1，研究團(tuán)隊(duì)將人外周血單個(gè)核來源的內(nèi)皮前體細(xì)胞（hPBMICs）以每孔8*10⁴個(gè)細(xì)胞的密度接種于48孔板，該培養(yǎng)板預(yù)先使用ACROBiosystems百普賽斯的Fibronectin產(chǎn)品進(jìn)行了包被。這一處理為細(xì)胞提供了仿生、穩(wěn)定的黏附基質(zhì)，有效支持了細(xì)胞的貼壁、存活與增殖，使得后續(xù)重編程能夠順利推進(jìn)。我們的Fibronectin產(chǎn)品作為關(guān)鍵的ECM基質(zhì)蛋白，直接應(yīng)用于該頂刊研究的細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)節(jié)，為化學(xué)重編程的高效啟動(dòng)提供了可靠的環(huán)境保障。

除了本研究中使用到的Fibronectin，我們還開發(fā)了Laminin 521、Laminin 511、Vitronectin等一系列RG、PG以及GMP級(jí)別的全系列ECM蛋白，可為iPSC/MSC等干細(xì)胞提供優(yōu)質(zhì)的細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境，支持從早期研發(fā)到臨床轉(zhuǎn)化全流程階段。憑借穩(wěn)定的產(chǎn)品工藝，目前已助力多家iPSC企業(yè)開發(fā)iPSC到T/NK等免疫細(xì)胞、功能性胰島細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞等工藝，并成功用于臨床生產(chǎn)中。