農(nóng)業(yè)育種中,從一粒種子到豐收的果實(shí),需要經(jīng)過(guò)選種、育苗、栽培、防蟲(chóng)、收獲等多個(gè)環(huán)節(jié)。新藥研發(fā)中的靶點(diǎn)篩選,遵循同樣的"培育邏輯":苗頭化合物(Hit)如同一粒種子,需要經(jīng)過(guò)層層篩選和培育,才能成長(zhǎng)為具備臨床潛力的候選分子(PCC)。愛(ài)思益普的平臺(tái),扮演的就是這座"分子育種站"的角色。
選種:靶點(diǎn)驗(yàn)證與初篩。育種的第一步是選擇優(yōu)良的種子來(lái)源。平臺(tái)覆蓋超過(guò)1500種藥物靶點(diǎn),建立近萬(wàn)個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)方法。對(duì)于全新靶點(diǎn),平臺(tái)通過(guò)從頭蛋白表達(dá)純化(400余種高純度靶標(biāo)蛋白)和SPR驗(yàn)證,確認(rèn)靶點(diǎn)的"可栽培性"。FLIPR高通量熒光檢測(cè)系統(tǒng)如同一臺(tái)"種子篩選機(jī)",快速掃描大量化合物,識(shí)別出具備初步活性的"優(yōu)質(zhì)種子"。
育苗:苗頭化合物的確認(rèn)。篩選出的種子需要在育苗室中精心培育。平臺(tái)的QPatch自動(dòng)化膜片鉗和手動(dòng)膜片鉗(15套設(shè)備、40余名專業(yè)人員)對(duì)初篩陽(yáng)性化合物進(jìn)行深度驗(yàn)證,解析離子通道的門(mén)控動(dòng)力學(xué)。激酶檢測(cè)在1 mM ATP條件下進(jìn)行,確保"幼苗"在真實(shí)土壤(細(xì)胞環(huán)境)中依然健壯。這一階段,IC50值重復(fù)性誤差控制在15%以內(nèi),確保每一株"幼苗"的品質(zhì)穩(wěn)定。
![]()
栽培:先導(dǎo)優(yōu)化與選擇性培育。幼苗長(zhǎng)成后,需要進(jìn)入大田栽培。平臺(tái)通過(guò)覆蓋207個(gè)常規(guī)激酶的標(biāo)準(zhǔn)化庫(kù)、TK家族76個(gè)激酶和Mini Panel 80個(gè)核心激酶,對(duì)化合物進(jìn)行"選擇性培育"——優(yōu)化其對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)的親和力,同時(shí)降低對(duì)非目標(biāo)靶點(diǎn)的影響。基因編輯細(xì)胞系和耐藥株的應(yīng)用,相當(dāng)于為作物接種"抗病疫苗",讓化合物在模擬臨床耐藥的環(huán)境中依然保持活性。
防蟲(chóng):安全性與脫靶防護(hù)。作物生長(zhǎng)過(guò)程中需要防治病蟲(chóng)害。平臺(tái)的Safety Panel(44個(gè)安全性靶點(diǎn))、體外脫靶效應(yīng)篩選(330余種激酶)和離子通道選擇性分析(100余種通道),構(gòu)成了一套"分子農(nóng)藥"體系,提前清除可能危害作物安全的"害蟲(chóng)"。心臟安全性評(píng)價(jià)(hERG、CiPA、動(dòng)作電位、豚鼠心電圖)則是對(duì)作物根系健康的定期檢查,確保沒(méi)有隱藏的"根腐病"。
收獲:成藥性評(píng)價(jià)與臨床前申報(bào)。當(dāng)化合物接近成熟,平臺(tái)整合DMPK/ADME數(shù)據(jù)、體內(nèi)藥效(中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為學(xué)、心血管動(dòng)物模型、腫瘤模型)和安全性數(shù)據(jù),形成符合IND申報(bào)要求的"收獲報(bào)告"。中英文雙語(yǔ)報(bào)告和"周周檢測(cè)"服務(wù)(80核心野生型激酶譜7天交付),確保"果實(shí)"能夠及時(shí)、完整地交付給客戶。
從一粒分子種子到一棵臨床前候選大樹(shù),育種的過(guò)程需要耐心、技術(shù)和系統(tǒng)化的培育體系。愛(ài)思益普十五年積累的27000余平方米實(shí)驗(yàn)室、480名員工和億元級(jí)儀器設(shè)備,正是這套"分子育種站"的基礎(chǔ)設(shè)施
