2023年9月，上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院內分泌代謝科、上海市糖尿病重點實驗室的賈偉平院士和李華婷教授團隊聯合德國萊布尼茨漢斯諾爾研究所（Leibniz-HKI）Gianni Panagiotou教授、中國科學院大連化學物理研究所許國旺教授在Cell Metabolism（IF=29）期刊發表封面文章，報道了膳食補充抗性淀粉通過抑制腸道細菌Bacteroides stercoris而減少腸源性BCAA產生，改善肝臟脂質代謝，達到膳食治療非酒精性脂肪肝的效果。（Cell Metab封面文章：賈偉平/李華婷團隊揭示膳食抗性淀粉靶向腸道菌群治療非酒精性脂肪性肝病）
2024年2月，該團隊繼而報道了一項針對超重肥胖人群的抗性淀粉干預研究，相關文章發表在Nature Metabolism（IF=20.8）期刊。研究者開展了一項隨機雙盲、交叉設計干預研究，通過精準的臨床指標評估抗性淀粉干預對肥胖的緩解作用，同時進行多組學研究全面分析腸道微生物和代謝物的改變，探索抗性淀粉改善肥胖的機制，并對其中發揮作用的關鍵菌種進行了因果驗證。（麥特繪譜為提供膽汁酸譜和Q200宏代謝組檢測服務）
研究設計
納入37名受試者，隨機分為兩組，一組先接受8周的抗性淀粉（40g/天）干預，另一組先接受8周的等能量對照淀粉干預，經過4周的洗脫期后交換干預方式，再分別接受8周的對照淀粉與抗性淀粉干預。在整個試驗期間，根據中國成人超重和肥胖預防控制指南和中國居民膳食指南為受試者定制平衡膳食（根據身高和體力活動量計算總能量攝入，平均1600~1700 kcal/天，50–60%來自碳水化合物, 25–30%來自脂肪和15–20%來自蛋白質），并在試驗全程為受試者供應一日三餐，指導受試者填寫飲食記錄達到精準的營養控制。除了人體測量學和臨床生化指標外，受試者們還接受了高胰島素-正葡萄糖鉗夾評估胰島素敏感性、磁共振檢查評估腹部脂肪含量。
圖1. 隨機對照、交叉設計臨床試驗研究
研究結果
1. 臨床指標：8周的抗性淀粉結合平衡膳食干預后，超重肥胖受試者的體重平均減輕2.8kg，腹內脂肪顯著減少，鉗夾評估的胰島素敏感性顯著改善，而在對照淀粉干預期間未見這些效果。抗性淀粉干預后受試者的全身慢性炎癥水平顯著改善，糞便脂質含量增加，血管生成素樣蛋白4（ANGPTL4）顯著升高，成纖維細胞生長因子21（FGF21）水平顯著降低。此外，未觀察到脂肪瀉、排便次數增加、嘔吐等不良反應。
圖2. 抗性淀粉減輕體重效果
2. 腸道菌群變化：研究人員對受試者進行了宏基因組學研究，發現抗性淀粉干預重塑了腸道微生物組成。其中，青春雙歧桿菌Bifidobacterium adolescentis（B. adolescentis）的豐度在抗性淀粉干預后顯著升高，其豐度改變與代謝指標改善密切相關，是抗性淀粉改善超重肥胖的關鍵菌。
圖3. 抗性淀粉干預后腸道微生物與宿主表型變化之間的關聯網絡
3. 腸道菌群相關代謝物變化：對受試者進行了血清和糞便代謝組學研究，發現相較于對照淀粉干預，血清甘氨脫氧膽酸（GDCA）水平在抗性淀粉干預后顯著升高，并與肥胖相關表型呈負相關，與胰島素敏感性、ANGPTL4水平及B. adolescentis等4個菌株呈正相關關系；此外，糞便中異丁酸和戊酸的水平顯著降低。
圖4. 腸道菌群相關代謝物分析
4. 動物實驗–糞菌移植：研究者分別將兩種干預后的受試者糞便菌群移植給飲食誘導的肥胖小鼠，相對于接受對照淀粉干預糞菌移植的小鼠，接受抗性淀粉干預糞菌移植小鼠的體重與體脂肪量降低，糖耐量和全身炎癥水平改善，提示抗性淀粉重塑的腸道菌群可對抗肥胖。
圖5. 抗性淀粉誘導的腸道菌群結構具有減肥效果
5. 動物實驗–單菌干預：除了菌群整體變化，為進一步驗證關鍵菌B. adolescentis的豐度與肥胖改善的因果關系，研究者分別在SPF小鼠與無菌小鼠模型中進行了B. adolescentis單菌干預實驗，發現抗性淀粉的減肥獲益依賴于腸道微生物，該作用部分通過B. adolescentis介導。B. adolescentis可上調小腸ANGPTL4的產生，ANGPTL4能抑制小腸腔內脂肪酶活性，從而抑制食物中的脂質吸收；B. adolescentis還能恢復肥胖導致的腸道屏障受損，減輕循環炎癥和LPS；以及抑制脂肪組織中TLR4/NF-κB的激活，提高靶組織對FGF21的敏感性，從而對抗肥胖和胰島素抵抗。
圖6. 抗性淀粉的減肥效果依賴于B. adolescentis的存在
小結
本研究首次通過隨機雙盲交叉臨床試驗，進一步在超重肥胖人群中證明抗性淀粉結合平衡膳食可能成為治療肥胖的新策略，并揭示其作用通過重塑腸道菌群而實現，關鍵功能菌B. adolescentis在抗性淀粉干預后豐度增加，通過改善腸道屏障作用、降低炎癥水平、降低食物中的脂質吸收等機制緩解肥胖。
圖7. 研究圖文摘要
本研究通過交叉設計，發現體重在洗脫期后有所恢復，而體重反彈是長期體重管理面臨的最主要挑戰之一，因此，長期的抗性淀粉攝入并結合平衡膳食的飲食習慣以維持腸道穩態對控制體重十分關鍵，將長期可持續的干預融入日常生活是肥胖問題的最優解。
參考文獻
Li, H., Zhang, L., Li, J. et al. Resistant starch intake facilitates weight loss in humans by reshaping the gut microbiota. Nat Metab (2024).
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