腸道擁有人和動物體內最大的外周淋巴器官，與其中棲息的腸道微生物群形成密切的相互作用，進而影響全身的免疫系統。因此，了解腸道微生物群與免疫系統的共生關系不僅對免疫學領域至關重要，而且對理解各種系統性疾?。òò┌Y、心血管代謝紊亂和腸道外自身免疫性疾?。┑陌l病機制也至關重要。盡管微生物來源的抗原對于激活腸道免疫T細胞和B細胞至關重要，但微生物及其代謝物在指導這些免疫細胞的分化中也起著關鍵作用。
為此，Tadashi Takeuchi在Annual Review of Immunology發表題為“Microbial Metabolites and Gut Immunology”的綜述，該綜述強調了腸道微生物群產生的代謝物與免疫系統分化和功能之間的獨特關系，揭示了微生物代謝物在調節適應性和先天性免疫細胞分化和功能中的關鍵作用。
技術路線圖
微生物衍生代謝物的分析方法
代謝組學是深入理解腸道微生物生態的重要技術，主要通過質譜（MS）或核磁共振（NMR）來獲取數據。核磁共振在定量和分子結構分析上表現優越，尤其適用于原始生物樣品，但其靈敏度相對較低。質譜與色譜技術（如氣相色譜GC、液相色譜LC）結合，可有效改善復雜樣品中代謝物的分離、定量和表征，但其高分辨率通常需要更長的分析時間。LC-MS由于其高靈敏度、易于樣品制備、高分辨率和技術靈活性，成為代謝組學研究中最常用的平臺。然而，在分析糞便代謝物時，需要注意飲食組成，特別是高脂肪飲食可能降低水溶性代謝物的提取效率，必須進行柱凈化以去除脂質。
表1. 代謝組學技術在微生物組研究中的應用綜述
短鏈脂肪酸
短鏈脂肪酸（SCFAs）是一類由腸道微生物產生的代謝物，對調節腸道內免疫細胞的功能至關重要。在人體內，SCFAs是碳水化合物（如膳食纖維）發酵的產物，是重要的膳食營養素。乙酸主要由擬桿菌、雙歧桿菌等微生物產生；丙酸主要通過Lachnospiraceae和Negativicutes類細菌以及Bacteroides和Akkermansia等細菌產生；丁酸則是結腸上皮細胞的主要能量來源，由Faecalibacterium、Eubacterium、Roseburia和Ruminococcus等梭菌屬細菌產生。
SCFAs通過多種機制影響宿主免疫：（1）作為G蛋白偶聯受體（GPRs）的配體，如GPR43、GPR41和GPR109A，SCFAs能夠調節免疫細胞的激活和分化，并在上皮細胞中傳遞信號。（2）SCFAs可以通過抑制組蛋白去乙?；福℉DACs）來調節基因表達，從而影響免疫細胞的功能。（3）作為能量來源，SCFAs可以轉化為乙酰輔酶A，促進有氧呼吸并支持免疫細胞的激活。
SCFAs在腸道調節T細胞亞群（Tregs）的分化中也發揮著關鍵作用，尤其是丁酸，通過抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）在腸道中誘導Foxp3+調節Tregs的分化。此外，丁酸作為樹突狀細胞（DCs）上的G蛋白偶聯受體（GPR43）和GPR109A等SCFAs受體的配體，通過誘導IL-10促進Treg分化。
圖1. 短鏈脂肪酸(SCFAs)的免疫作用
其他主要有機酸：乳酸和琥珀酸
乳酸作為厭氧代謝的終產物，由乳桿菌、乳球菌和雙歧桿菌產生。乳酸及其代謝產物丙酮酸通過GPR31信號通路促進小腸中的CX3CR1+髓樣細胞樹突狀突起，并增強口服耐受性。此外，乳酸發酵產物在小腸中誘導Treg細胞，并支持Treg在腫瘤微環境中的存活。
琥珀酸鹽是腸道菌群丙酸合成途徑中的中間體，在腸道免疫系統中，一方面，它通過GPR91調節小腸簇細胞功能引發Th2應答，另一方面，腸巨噬細胞攝取琥珀酸鹽可促進炎癥。此外，具核梭桿菌及其代謝物琥珀酸鹽預示結直腸癌免疫治療失敗且效果依賴GPR91，進一步表明具核梭菌對結直腸癌的有害影響部分是其代謝產物。
芳香氨基酸及其衍生物
芳香氨基酸，如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和組氨酸，主要通過飲食獲得，但腸道微生物也能合成它們。其中色氨酸代謝物通過與AhR受體結合，調節免疫細胞如T細胞、B細胞和先天細胞的功能。AhR在ILC3和Th17細胞上高表達，對產生IL-22至關重要，這種細胞因子在粘膜防御中發揮作用。研究還發現，乳酸桿菌通過色氨酸轉化生成IAA，依賴于AhR信號促進ILC3產生IL-22。AhR的激活也影響Th17細胞的IL-22產生，并與結腸炎的保護作用相關。AHR在Treg細胞的分化和功能中也起著重要作用。研究發現色氨酸衍生的AhR配體通過特定機制引導Treg和Th17細胞的分化。
色氨酸代謝物在抗腫瘤治療中對免疫反應的調節也具有重要意義。研究報道，3-IAA在對化療有效的胰腺導管腺癌患者中升高，并在小鼠模型中顯示其參與中性粒細胞的髓過氧化物酶活性，從而導致活性氧的積累。此外，羅伊氏乳桿菌產生的I3A在免疫檢查點治療期間增強了CD8 T細胞的抗腫瘤活性。
多胺
多胺，如精胺和腐胺，主要由微生物通過連續反應產生，并在調節腸道免疫系統中發揮重要作用。研究發現，微生物定植能通過NLRP6炎性小體誘導結腸上皮細胞產生IL-18和抗菌肽。精胺和腐胺在體外抑制IL-18的產生，而一種常見氨基酸—牛磺酸則增加其產生。此外，亞精胺促進輔助性T細胞向Tregs分化，提高小腸中的Tregs，并改善結腸炎。亞精胺對Treg極化的作用依賴于自噬途徑，這表明自噬參與了該過程。盡管多胺在免疫代謝和癌癥機制中具有重要作用，但微生物衍生的多胺的具體作用仍需進一步研究。
初級和次級膽汁酸
膽汁酸（BAs）傳統上被視為乳化脂質的物質，有助于小腸吸收脂肪。但最新研究揭示它們還作為信號分子，調節免疫細胞功能。腸道菌群影響BAs的組成，通過代謝途徑將初級BAs轉化為次級BAs。這些BAs通過與特定受體相互作用，調節T細胞分化，如抑制Th17和促進Treg。同時，原代BAs可能對免疫細胞有害，需要MDR1等蛋白的保護。這些突顯了膽汁酸在代謝與免疫相互作用中的雙重角色。此外，BAs還通過調節腸道菌群和免疫反應影響肝癌的發生。
圖2. 次生膽汁酸(BAs)的免疫作用
?氧化三甲胺（TMAO）
TMAO是一種特性顯著的微生物衍生代謝物，尤其在心臟代謝疾病中具有重要作用。研究表明，TMAO能增加巨噬細胞中的膽固醇積累，促進泡沫細胞（泡沫細胞是吞噬大量脂肪的巨噬細胞或平滑肌細胞，是導致動脈硬化的一種原因）形成，并可能通過激活NLRP3炎性小體來加劇血管炎癥和內皮功能障礙。此外，TMAO還與免疫系統相互作用，促進T細胞向巨噬細胞分化，增強腫瘤微環境中的CD8 T細胞浸潤。抑制細菌合成三甲胺TMA可有效減少TMAO的產生及其引發的動脈粥樣硬化，提示TMAO可能成為治療心血管疾病的新靶點。
小結 ?
在這篇綜述中，探討了腸道微生物代謝產物如何復雜地參與腸道免疫系統。短鏈脂肪酸、氨基酸衍生物和次級膽汁酸通常來自腸道微生物群，而乳酸和琥珀酸則由人類和微生物共同合成。這些代謝物無論來源如何，都對腸道內的先天免疫細胞和適應性免疫細胞的分化與功能發揮著關鍵作用。由于作者對微生物代謝物的了解仍然有限，預計未來結合代謝組學和微生物工程的研究將揭示腸道中微生物-免疫相互作用的全面觀點，從而為粘膜免疫學帶來新的視角。
參考文獻
Takeuchi T, Nakanishi Y, Ohno H. Microbial Metabolites and Gut Immunology. Annual Review of Immunology. 2024.
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