2023年美國癌癥研究協會年會（AACR）已圓滿落幕，ADC仍是熱議的話題之一，不少企業也披露了自家ADC重要數據，且呈現了ADC藥物領域的諸多重要進展。不僅涉及傳統的ADC藥物，新型偶聯藥物也有亮眼的數據。

AZD8205是利用阿斯利康專有Linker技術構建的靶向B7-H4的ADC藥物，通過可裂解Linker將B7-H4單抗INT016與新型拓撲異構酶1抑制劑（TOP1i）AZ'0132相連，DAR 值為8。該藥的主要作用機制是將AZ'0132在細胞內遞送至B7-H4表達陽性細胞，進而引起DNA損傷和細胞凋亡。

AACR公布的數據表明在PARP抑制劑耐藥或低B7-H4表達PDX模型中，與AZD5305聯用再次證明了其比單一療法更高的抗腫瘤活性。此外，AZD8205與抗PD-L1抗體聯用時同樣增強了抗腫瘤療效。

AZD8205結構（圖片來源于阿斯利康官網）

阿斯利康在本屆 AACR上首次披露其自主研發的FRα 靶向ADC AZD5335在FRα陽性卵巢癌中的臨床前療效。這款藥物由靶向FRα抗體與TOP1i有效載荷（AZ14170132）偶聯而成，DAR值為8。

AZD5335示意圖（圖片來源于阿斯利康官網）

此次AACR披露的數據表明：AZD5335（2.5 mg/kg, IV, SD）在卵巢癌細胞系異種移植（CDX）中腫瘤生長抑制（TGI）為75% - 94%；在評估的14/17（82%）卵巢癌患者的異種移植模型（PDX）中，中位最佳腫瘤皺縮>30%。相同或更高劑量下，在FRα低-中表達的兩種PDX模型中，AZD5335比基于微管抑制劑（MTI）有效載荷的靶向FRα ADC具有更優秀的臨床前活性。

ZW191是新型靶向FRα的ADC藥物，由人源化IgG1抗體與基于喜樹堿的新型拓撲異構酶1抑制劑ZD06519通過可裂解的連接子偶聯而成，DAR值為8。

ZW191示意圖(圖片來源于壁報)

在2023 AACR 上，Zymeworks披露的臨床前數據表明：與其他ADC中使用的FRα靶向抗體相比，ZW191具有更強的腫瘤球體穿透性、細胞內化和有效載荷傳遞性。在代表FRα表達范圍的CDX和PDX模型中，ZW191顯示出令人信服的抗腫瘤活性。

ZW191在一系列 FRα表達水平的PDX模型中表現出卓越的療效（圖片來源于壁報）

整合素β6 (TGB6)是一種跨膜蛋白，僅與整合素αv (CD51)結合形成異二聚體整合素αvβ6，大量研究報道證明整合素αvβ6 在多種上皮癌中表達顯著上調，與腫瘤侵襲密切相關。ITGB6在NSCLC、頭頸癌，食管癌中高表達，但在正常組織中低表達。

Seagen設計了首個ITGB6靶向ADC藥物SGN-B6A，通過蛋白酶可裂解的MC-VC Linker將ITGB6靶向的單抗與微管破壞劑MMAE偶聯，通過MMAE介導的細胞毒性、旁觀者效應和免疫原性細胞死亡（ICD）發揮抗腫瘤活性。

SGN-B6A簡介（圖片來源于Seagen官網）

AACR展示了積極的結果，數據表明，SGN-B6A處理后會誘導腫瘤細胞顯示出ICD關鍵標志，然后促進激活和募集免疫細胞到腫瘤環境。表達ITGB6的同基因模型中，針對ITGB6的ADC顯示出與免疫療法的組合活性，支持SGN-B6A與免疫檢查點抑制劑聯用。

SHR-A1811由曲妥珠單抗、可裂解四肽連接子和新型拓撲異構酶 I抑制劑載荷SHR9265組成，DAR值為5.7。SHR9265是Exatecan衍生物，具有更好的脂溶性、細胞滲透性及更高的旁觀者效應。

本屆AACR大會發布SHR-A1811治療Her2表達或突變的晚期實體瘤的I期研究和治療HER2晚期非小細胞肺癌的I/II期研究的臨床前數據。結果顯示SHR-A1811在安全性方面的表現超出市場預期，在間質性肺炎發生率上比DS-8201表現出較為明顯的優勢。此外，在有效性方面也表現出一定的優勢。

恒瑞醫藥HER2 ADC最新臨床數據與DS-8201對比（圖片來源于網絡）

SHR-A1921則是恒瑞醫藥開發的一款TROP-2抗體偶聯藥物，其采用了與SHR-A1811相同的毒素SHR9265。AACR會議上公布的數據包括1項臨床前數據（LB030）和1項臨床數據（CT181）。也具備更長的半衰期、更高的穩定性和更優的安全性。

SHR-A1921重要臨床結果（圖片來源于網絡）

GQ1001是啟德醫藥開發的新Her2 ADC，利用啟德醫藥開發的創新偶聯技術intelligent Ligase-Dependent Conjugation(iLDC)所開發，顯著提高ADC 的均一性和穩定性。

GQ1001結構示意圖（圖片來源于網絡）

在 2023 AACR上，啟德醫藥針對該藥分別介紹了其機制、臨床Ia期的初步數據，顯示GQ1001在接受過多線治療的患者中顯示積極的療效，而且安全性較高，目前未見間質性肺病報告。

近年來偶聯藥物領域可謂是百花齊放，多種新興偶聯藥物的開發取得重要進步。在本次AACR大會上，多款雙抗ADC、ISAC等新型ADC藥物更新了相關進展。

AZD9592是阿斯利康開發的一款靶向EGFR x c-Met的雙抗ADC（BsAb），通過可切割Linker將抗體與TOP1i有效載荷AZ14170132（AZ0132）偶聯，旨在將細胞毒性載荷精準遞送至腫瘤細胞。在 2023 AACR 上，阿斯利康針對該藥做了兩份報告，分別介紹了其機制和臨床前數據，結果顯示AZD9592抗體采用了經臨床驗證的DuetMab單價雙特異性IgG技術，可選擇性地結合EGFR和c-Met，但相較于EGFR對c-Met具有更高的親和力（>15倍），旨在減少正常組織中EGFR驅動的毒性。

AZD9592示意圖(圖片來源于阿斯利康官網）

AZD9592單藥療法在多種攜帶EGFR和c-Met表達的腫瘤患者（包括EGFR突變體 (m) 和野生型 NSCLC以及頭頸鱗狀細胞癌）PDX模型中顯示出體內活性。在臨床相關劑量水平的廣泛范圍內觀察到治療客觀響應，包括以2 mg/kg的最低測試劑量治療的EGFRm NSCLC腫瘤的反應率為41%。

研究認為，AZD9592在臨床前模型中具有良好的療效和安全性，在多種臨床試驗中均具有不同的治療潛力。

AZD9592具有良好的療效和安全性(圖片來源于網絡)

YH013是百奧賽圖利用其專有的共同輕鏈RenLite小鼠平臺和KIH（knobs-into-holes）技術開發的一款全人EGFR x c-Met雙抗ADC，通過蛋白酶可切割Linker將雙抗與MMAE 偶聯。

作為一款雙抗 ADC，YH013具有良好的理化性質和成藥性，臨床前研究顯示，與EGFR x c-Met共表達NCI-H1975細胞系中的親本單價抗體相比雙抗顯示出增強的內化和結合親和力。而在共表達EGFR和c-Met的NSCLC和胰腺導管腺癌(PDAC)多個患者來源的異種移植物中，YH013在較低劑量(3mg/kg)下便表現出優于基準抗體的卓越和持久療效。

百奧賽圖在今年 AACR 大會上所公布摘要信息及數量可謂是大放異彩。除YH013外，還以海報的形式展出了基于其RenLite平臺所開發的YH012、BSA01、BCG022、BCG033等多款雙抗ADC，其中多個是潛在FIC項目。

對于腫瘤免疫ADC（iADC）來說，STING通路的獨特機制決定了不需透過胞膜就能實現旁觀者效應。今年AACR共有4家公司發布了以STING激動劑為載荷的iADC項目，雖然數量遠遠不及ADC，但這一藥物形式有望拓寬治療窗口，改變ADC的競爭格局。

加科思的JAB-X1800是全球首個CD73-STING iADC，AACR公布的臨床前數據表明，JAB-X1800在人血漿中7天釋放約5%，在不犧牲藥效的情況下最大程度提高了穩定性。腫瘤完全消失的小鼠重新接種時可產生良好的免疫記憶，并與抗PD-1抗體聯用產生協同效果。

加科思AACR海報中的血漿穩定性數據（數據來源于網絡）

TAK-500是武田制藥研發的，由一個IgG1抗CCR2抗體和STING激動劑通過一個可裂解的馬來酰亞胺型連接子偶聯而成的新ISAC。武田制藥AACR 2023上首次公開臨床前研究成果表明：TAK-500具有長效抑瘤，抗腫瘤免疫記憶，聯用PD-1的協同作用等特點。但血漿細胞炎癥因子釋放嚴重。

ADC部分熱門靶點蛋白產品列表

除了多種高質量靶點蛋白外，ACROBiosystems百普賽斯應行業之需開發了一系列ADC藥物研發核心試劑，包括：

★ 高效和具有特異性的酶切Linker作用的多肽Linker裂解酶，如Cathepsin B等；

★ AGLink^? ADC定點偶聯試劑盒；

★ 抗MMAE/DXD/DM1等小分子藥物抗體和多種抗獨特型抗體；

★ SPR/BLI分子互作及抗獨特型抗體(ADA)開發服務。

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