發表期刊：Microbiome，IF=14.65
合作單位：香港中文大學
合作項目：宏代謝組
研究介紹
腸道菌群通過微生物及其代謝物參與結直腸癌（CRC）發生發展。微生物相關代謝物在CRC中的重要性表明從腺瘤-癌順序上研究腸道代謝組的必要性，這樣才能確定其在CRC發病機制中的意義。到目前為止，哪些微生物和代謝物及如何促進CRC早期事件的發生發展仍在很大程度上不清楚。近期，香港中文大學于君教授研究團隊在《Microbiome》上發表研究成果，通過代謝組學和宏基因組學（n=386）檢測與分析，確定了結直腸腫瘤發生早期階段潛在的代謝物，綜合代謝物和微生物組分析表明，腸道代謝物及其與腸道菌群的關聯在CRC進展過程中受到干擾。糞便代謝物可用于結直腸腫瘤非侵入性診斷。（麥特繪譜提供宏代謝組學分析）
研究思路
研究結果
1. CRC不同階段代謝組分析：納入386名受試者，包括118名結直腸癌（CRC）患者，140名結直腸腺瘤（CRA）患者和128名正常對照（NC）者，采用靶向代謝組學分析三組之間糞便差異代謝物。兩兩組對比分析顯示：與NC組相比，CRC組患者丁酸含量降低；與CRC組相比，CRA組患者36種代謝產物存在顯著差異；與NC組和CRA組受試者相比，L-丙氨酸、甘氨酸、L-脯氨酸、L-天冬氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-絲氨酸、肉豆蔻酸和苯基乳酸在CRC組中富集。
圖1. 代謝組學數據分析和通路富集分析
2. 篩選代謝物作為CRC診斷潛在標志物：基于上述分析結果，建立逐步邏輯回歸模型，選擇20種代謝物作為潛在標志物，可以將NC組受試者與CRC組受試者區分開來，曲線下面積（AUC）為0.80；相同的20個標志物可以將CRC組與CRA組區分開來，AUC為0.7889；進一步分別鑒定11種標志物和13種標志物來區分NC組、CRA組與CRC組。對臨床特征（年齡、性別等）校正后，診斷效能均有所提高。
3. 篩選菌群物種作為CRC診斷潛在標志物：糞便宏基因組學分析在CRC各個階段顯著改變的細菌，通過NMDS β多樣性分析顯示，三組之間菌群存在差異，兩兩組對比分析篩選出差異菌種。采用逐步邏輯回歸模型尋找具有潛在的診斷價值的細菌物種，結果發現，Fusobacterium nucleatum、Peptostreptococcus anaerobius、Parvimonas micra、 Roseburia inulinivorans、Eikenella corrodens和Xanthomonas perforans可以將CRC組與NC組區分開來，AUC為0.905；CRA組與NC組可以被14種細菌區分開來，AUC為0.8408；包括 F. nucleatum在內的6種細菌可以區分CRC組與CRA組，AUC為0.9071。
圖2. 宏基因組學分析與診斷分析
4. 綜合菌群與代謝物進行潛在診斷標志物分析：通過逐步邏輯分析，11種代謝物標志物與6種細菌標志物可以區分NC組與CRC組，AUC達到0.9417，而僅使用代謝物的AUC為0.905。進一步選擇幾種代謝物與幾種細菌進行診斷分析，結果表明細菌提高了代謝物的診斷能力。
圖3. 用于區分成對的CRC組、CRA組和NC組的細菌和代謝物標志物的組合
5. 差異代謝物與差異細菌之間的相互作用：采用ZINB回歸進行關聯分析，在CRC整個階段菌群-代謝相互作用分布顯著不同。此外，一些相互作用隨著CRC進展呈增加或減少趨勢，而一些相互作用則從負相關轉變為正相關。比如，CRC組與NC組中篩選到的6種細菌物種，其中P. anaerobius與甘氨酸顯著相關，且隨著CRC進展而增加，而P. anaerobius與肉豆蔻酸之間的相關性會隨著CRC進展而降低。P. micra與亞油酸和L-纈氨酸顯著相關，并且相關性都遵循從NC組-CRA組-CRC組的下降趨勢。因此，腸道代謝物和細菌之間存在顯著相關性，而這些相關性會隨著CRC進展發生變化。
參考文獻
Altered gut metabolites and microbiota interactions are implicated in colorectal carcinogenesis and can be non-invasive diagnostic biomarkers. Microbiome. 2022.
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