一、Blood | 微生物衍生短鏈脂肪酸丁酸鹽和丙酸鹽與慢性GVHD
目前，對胃腸道微生物群與同種異體造血干細(xì)胞移植（allo-HCT）結(jié)局之間關(guān)系的研究主要集中在早期并發(fā)癥如感染和急性移植物抗宿主病（GVHD）上，慢性GVHD（cGVHD）在造血干細(xì)胞移植（HCT）后晚期伴有胃腸道的生態(tài)失調(diào)，本研究發(fā)現(xiàn)體循環(huán)中微生物來源的短鏈脂肪酸（SCFAs）丁酸鹽和丙酸鹽與保護(hù)慢性GVHD（cGVHD）相關(guān)。
(1) 通過病例對照研究設(shè)計(jì)，對異基因HCT后晚期患者糞便和血漿樣本進(jìn)行分析，以探討微生物組與cGVHD的潛在關(guān)系；
(2) allo-HCT伴隨著糞便微生物群α-多樣性的喪失，住院治療、飲食改變、抗生素和其他藥物使用對胃腸道微生物群落造成持久損害，胃腸道微生物組主要依賴于微生物衍生的代謝物SCFAs來調(diào)節(jié)aGVHD的異源反應(yīng)性；
(3) 相比對照移植患者隊(duì)列和獨(dú)立移植中心的橫斷面隊(duì)列中未發(fā)生并發(fā)癥的患者，cGVHD患者第100天血漿中微生物來源的SCFAs丙酸和丁酸的循環(huán)濃度顯著降低；
(4) 病例對照隊(duì)列及兩個(gè)橫斷面隊(duì)列中得出的結(jié)果表明胃腸微生物組可能通過控制全身性微生物衍生的SCFAs濃度對異基因HCT患者發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，在兩個(gè)獨(dú)立的患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)高濃度SCFAs與較低的cGVHD發(fā)生率相關(guān)。
Microbe-derived short chain fatty acids butyrate and propionate are associated with protection from chronic GVHD. Blood. 2020. https://doi.org/10.1182/blood.2019003369
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二、Science Translational Medicine︱菌群失調(diào)與色氨酸代謝的改變誘發(fā)自身免疫疾病
自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)以致病性自身抗體產(chǎn)生為疾病特征，目前研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物異常可能是SLE發(fā)病機(jī)制之一。本研究對腸道微生物失調(diào)是否導(dǎo)致紅斑狼瘡易感小鼠色氨酸代謝異常，腸道微生物、色氨酸代謝和基因易感性之間的相互作用是否驅(qū)動系統(tǒng)性自身免疫展開探討。
(1) 老年的三重同源（TC）狼瘡易感小鼠模型表現(xiàn)出腸道炎癥、菌群失調(diào)及紅斑狼瘡相關(guān)表型，未出現(xiàn)明顯的腸屏障破壞和腸道菌群移位；
(2) 抗生素處理、糞菌移植和共飼養(yǎng)等實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，老年TC小鼠糞便移植到無菌B6對照小鼠后可誘導(dǎo)其產(chǎn)生自身抗體和活化免疫細(xì)胞等紅斑狼瘡相關(guān)表型，而年輕小鼠糞便移植后并無此反應(yīng)，老年TC小鼠與B6小鼠共飼養(yǎng)可減少TC小鼠自身免疫應(yīng)答，由此證實(shí)了菌群失調(diào)對自身免疫的調(diào)控作用；
(3) 糞便非靶向代謝組學(xué)結(jié)果顯示，嘌呤、嘧啶和氨基酸合成途徑存在組間差異，這些通路與CD4+ T細(xì)胞失調(diào)有關(guān)；此外，TC小鼠血清色氨酸和5-HT減少而犬尿氨酸增加，抗生素處理可增加糞便色氨酸濃度，但顯著降低TC小鼠血清犬尿氨酸水平及犬尿氨酸/5-HT比值，提示色氨酸代謝在自身免疫中起到重要調(diào)控作用；
(4) 低色氨酸飲食可調(diào)控小鼠腸道菌群、抑制抗dsDNA IgG的產(chǎn)生并緩解自身免疫表型，而高色氨酸飲食起相反作用，表明色氨酸代謝是TC小鼠自身免疫發(fā)病機(jī)制的重要部分。
Gut microbiota dysbiosis and altered tryptophan catabolism contribute to autoimmunity in lupus-susceptible mice. Sci Transl Med. 2020. doi:10.1126/scitranslmed.aax2220
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三、Nature Cancer | 醛縮酶B通過抑制G6PD和磷酸戊糖途徑抑制肝細(xì)胞癌變
代謝重編程是腫瘤細(xì)胞的核心特征，也是腫瘤研究領(lǐng)域的重要方向之一。本研究首次闡明果糖-1,6-二磷酸（Fructose-1,6-bis-phosphate，F(xiàn)BP）醛縮酶B（Aldolase B, Aldob）在調(diào)控肝癌代謝重編程中的作用、機(jī)理及臨床意義。
(1) HCC患者腫瘤組織中醛縮酶B（Aldob）表達(dá)顯著下調(diào)，磷酸戊糖途徑的限速酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）表達(dá)顯著上調(diào)，且Aldob低表達(dá)、G6PD高表達(dá)患者生存期短、預(yù)后差, Aldob和G6PD負(fù)相關(guān)表明Aldob在代謝重編程中具有重要作用；
(2) 在N-亞**二乙胺（N-nitrosodiethylamine, DEN）誘導(dǎo)的HCC小鼠模型中，Aldob敲除促進(jìn)腫瘤發(fā)生，通過G6PD酶活性增加以及PPP氧化通路增強(qiáng)葡萄糖代謝；回補(bǔ)Aldob則通過抑制G6PD和PPP氧化通路抑制腫瘤形成；
(3) Aldob與G6PD通過直接相互作用來抑制G6PD酶活性，Aldob增強(qiáng)Aldob–G6PD–p53復(fù)合物穩(wěn)定性從而增加p53介導(dǎo)的G6PD抑制作用。在腫瘤細(xì)胞中，Aldob表達(dá)下調(diào)，使得Aldob–G6PD–p53復(fù)合體解離，從而降低對G6PD的抑制作用、增強(qiáng)PPP代謝，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
Aldolase B suppresses hepatocellular carcinogenesis by inhibiting G6PD and pentose phosphate pathways. Nat Cancer .2020. doi.org/10.1038/s43018-020-0086-7
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四、Nature communications | 膳食補(bǔ)充谷氨酰胺可抑制黑色素瘤生長
血清中谷氨酰胺是最豐富的氨基酸，研究表明實(shí)體腫瘤如黑色素瘤、胰腺癌和直腸癌發(fā)生于谷氨酰胺缺乏的微環(huán)境中。本研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺補(bǔ)充劑可抑制表觀遺傳學(xué)激活的致癌途徑，并抑制黑素瘤腫瘤的生長，膳食補(bǔ)充谷氨酰胺可以提高轉(zhuǎn)基因黑色素瘤模型的存活率。
(1) 通過飲食或飲水補(bǔ)充谷氨酰胺可以顯著抑制異種移植瘤生長，并在其他黑色素瘤小鼠中得到驗(yàn)證，且腫瘤模型小鼠生存期延長，腫瘤負(fù)荷減輕；
(2) 補(bǔ)充谷氨酰胺抑制黑色素瘤的致癌基因（如CD271,ES, AXL,LOXL2, MITF, CCL2）表達(dá)從而抑制腫瘤生長；
(3) 補(bǔ)充谷氨酰胺有效增加腫瘤微環(huán)境中谷氨酰胺濃度從而誘導(dǎo)下游代謝物α-酮戊二酸（αKG）濃度升高，以介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄組變化；
(4) αKG 是幾種JHDM酶的重要輔助因子以介導(dǎo)組蛋白去甲基化，高水平αKG驅(qū)動H3K4me3甲基化水平降低，誘導(dǎo)依賴H3K4me3轉(zhuǎn)錄的黑色素瘤相關(guān)癌基因表達(dá)及致癌途徑降低，從而抑制腫瘤生長；
(5) 補(bǔ)充谷氨酰胺可提高靶向治療敏感性。
Dietary glutamine supplementation suppresses epigenetically-activated oncogenic pathways to inhibit melanoma tumour growth. Nature communications. 2020. https://doi.org/ 10.1038/s41467-020-17181-w
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五、Gastroenterology | 腸道菌群-血清代謝物與肝硬化患者急慢性肝衰竭、死亡相關(guān)性分析
肝硬化住院患者急性慢性肝衰竭(ACLF)發(fā)生率高，且入院30天內(nèi)死亡率較高。因此需要更好的生物標(biāo)志物預(yù)測這些結(jié)果，本研究對多個(gè)中心肝硬化患者血清樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，以確定代謝物譜是否可以預(yù)測易出現(xiàn)ACLF和死亡的高危患者。
(1) 采用代謝組學(xué)技術(shù)對來自多中心的602名患者血清樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析（平均年齡，56歲; 61%男性;終末期肝病評分19.5），發(fā)現(xiàn)1464種代謝物，其中459種脂質(zhì)類、329種外源性物質(zhì)、268種未被鑒定、223種氨基酸類，其他為核酸、多肽、碳水化合物等；
(2) 利用協(xié)方差分析模型篩選有無ACLF和住院30天內(nèi)是否發(fā)生死亡的差異代謝物，其中與ACLF發(fā)生相關(guān)的代謝物為高水平芳香族氨基酸和低水平脂質(zhì)；與住院死亡率相關(guān)的代謝物包含65種脂質(zhì)、18種氨基酸和14種外源性物質(zhì)；與30天死亡率相關(guān)的代謝物包含178種脂質(zhì)，106種氨基酸，57種外源物質(zhì)；
(3) 臨床指標(biāo)構(gòu)建ACLF預(yù)測模型，其AUC為0.78 (0.72-0.83)，聯(lián)合3-苯丙酸、4-羥基苯甲酸、5-羥基吲哚乙酸、膽堿、甘膽酸、鄰甲酚硫酸鹽、氧化三甲胺構(gòu)建預(yù)測模型，AUC升高至0.84 (0.78-0.88, p=0.001)。住院死亡率模型納入3-甲氧基兒茶酚硫酸鹽，4-羥基苯甲酸，膽堿，甘氨豬膽酸和鄰甲酚硫酸鹽可將AUC從0.73(0.66-0.80)提高至0.81 (0.74-0.85, p=0.002)，30天死亡率模型也可以從0.73 (0.69-0.78)升高至0.77(0.73-0.81, p=0.02)；
(4) 133例患者糞便樣本進(jìn)行16S rRNA測序分析，其中Clostridium cluster XI, Enterococcaceae和Fusobacteriaceae與代謝物相關(guān)，且在ACLF患者、死亡患者中豐度更高，而Lachnospiraceae和Ruminococcaceae則相反。
Serum Levels of Metabolites Produced by Intestinal Microbes and Lipid Moieties Independently Associated With Acute on Chronic Liver Failure and Death in Patients With Cirrhosis. Gastroenterology. 2020. doi:10.1053/j.gastro.2020.07.019
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六、Nature Communictions︱膽汁酸促進(jìn)新生兒腸道菌群成熟
新生兒出生后其腸道暴露于母體細(xì)菌和環(huán)境細(xì)菌中，相繼形成密集而高度動態(tài)的腸道菌群。盡管外源性影響因素已被廣泛研究，但內(nèi)在的、宿主介導(dǎo)的機(jī)制仍在很大程度上未被探索。本研究旨在分析肝功能和肝臟代謝對早期腸道菌群的影響。
(1) 為研究小鼠出生后腸道微生物的發(fā)育情況，獲取小鼠（出生后0、6、12、18、24h以及1、 7、14、28、56天）小腸和結(jié)腸組織，16S rRNA測序顯示出生后24 h內(nèi)，菌群結(jié)構(gòu)無明顯變化，24 h后豐度和多樣性顯著下降，說明出生24 h后進(jìn)入多樣化發(fā)育階段。在1-21天（PND 1-21）內(nèi)小腸和結(jié)腸中菌群結(jié)構(gòu)沒有明顯差異，斷奶后呈現(xiàn)特定部位菌群結(jié)構(gòu)分布；
(2) 基于前期研究，選擇一組肝代謝物作為小腸代謝物代表進(jìn)行分析。在PND7分別與PND21,28,和56之間，氨基酸、生物胺、酰基肉堿和一些甘油磷脂呈現(xiàn)降低趨勢，可能與飲食結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。斷奶后許多膽汁酸顯著增加，特別是PND7 vs PND28以及 PND7 vs PND56；
(3) 宿主膽汁酸合成能力、肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的成熟以及細(xì)菌膽汁酸代謝的增強(qiáng)，導(dǎo)致斷奶后總膽汁酸池及其組成發(fā)生明顯變化。不過，出生后不久的小鼠小腸內(nèi)主要以結(jié)合型初級膽汁酸為主；
(4) UDCA、GCA、TMCA和TCA與菌群組成隨年齡變化存在顯著相關(guān)，表明這些膽汁酸可作為候選宿生因子推動出生后腸道菌群穩(wěn)態(tài)建立；
(5) 給新生小鼠口服四種膽汁酸（UDCA, GCA, βTMCA和TCA），發(fā)現(xiàn)口服βTMCA和TCA顯著增加小腸內(nèi)菌群組成，趨向于成年菌群組成，而UDCA和GCA沒有這些影響。
Best et al., Bile acids drive the newborn’s gut microbiota maturation. Nature Communictions. 2020. https://doi.org/10.1038/s41467-020-17183-8
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七、Gut | 膳食膽固醇調(diào)節(jié)腸道菌群和代謝物驅(qū)動NAFLD相關(guān)肝癌
非酒精性脂肪肝（NAFLD）是代謝綜合征的肝病表現(xiàn)，其涵蓋了從單純脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一系列病變。研究發(fā)現(xiàn)臨床和NASH動物模型中肝臟膽固醇穩(wěn)態(tài)都存在異常。本研究確定了膳食膽固醇在NAFLD–HCC（肝癌）發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制。
(1) 采用高脂高膽固醇（HFHC），高脂低膽固醇（HFLC）或正常飲食飼喂小鼠，結(jié)果表明高膽固醇可自發(fā)誘導(dǎo)小鼠依次發(fā)生脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化和HCC；
(2) 16S rRNA測序分析腸道菌群，發(fā)現(xiàn)HFHC喂養(yǎng)小鼠中粘螺旋菌、脫硫弧菌、厭食性褐變和脫硫弧菌科依次增加；雙歧桿菌和擬桿菌屬減少，這在高膽固醇血癥患者中得到證實(shí)；
(3)基于LC-MS代謝組學(xué)技術(shù)分析血清代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)膳食膽固醇可引起腸道代謝物改變，其中膽汁酸代謝通路變化顯著，TCA 、TUDCA、 GCA、TCDCA水平升高，而色氨酸代謝中間產(chǎn)物3-吲哚丙酸水平降低；
(4) 將不同飲食小鼠糞便移植到無菌小鼠中，發(fā)現(xiàn)HFHC喂養(yǎng)的小鼠糞菌移植后肝臟脂質(zhì)出現(xiàn)積累，炎癥和細(xì)胞增殖增強(qiáng)；
(5) 對HFHC喂養(yǎng)的小鼠給與降膽固醇藥物阿托伐他汀，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可恢復(fù)膽固醇誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)，并完全阻止NAFLD-HCC的發(fā)展。
Dietary cholesterol drives fatty liver-associated liver cancer by modulating gut microbiota and metabolites. Gut. 2020.https://doi.org/ 10.1136/gutjnl-2019-319664.
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八、Developmental Cell | 飲食脂質(zhì)導(dǎo)致秀麗隱桿線蟲和人類癌細(xì)胞的鐵死亡
鐵死亡是一種與氧化脂質(zhì)相關(guān)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，研究表明，在哺乳動物中，通過小分子鐵螯合劑和捕獲自由基的抗氧化劑可以抑制鐵死亡，不過體內(nèi)飲食對鐵死亡的機(jī)制尚不清楚。本研究利用秀麗隱桿線蟲模型探討雙高-γ-亞麻酸（DGLA）誘導(dǎo)鐵死亡的調(diào)控機(jī)制。
(1) DGLA通過NADPH氧化酶（NOX）產(chǎn)生的活性氧(ROS)和鐵積累誘導(dǎo)線蟲生殖細(xì)胞鐵死亡；
(2) 通過飲食或內(nèi)源性單不飽和脂肪酸（MUFAs）如油酸（OA）提升單不飽和脂肪酸水平，能夠抑制DGLA誘導(dǎo)的生殖細(xì)胞鐵死亡；
(3) 含有多不飽和脂肪酸（PUFAs）的磷脂增加和含有保護(hù)性的多不飽和脂肪酸磷脂喪失，都可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，表明DGLA可能通過直接調(diào)節(jié)膜磷脂酰化誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡；
(4) 內(nèi)源性合成的醚類脂質(zhì)通過抑制脂質(zhì)過氧化物在富含PUFAs膜中的傳播來保護(hù)細(xì)胞免受膳食DGLA誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡。
Marcos A Perez，et al. Dietary Lipids Induce Ferroptosis in Caenorhabditis elegans and Human Cancer Cells. Developmental Cell. 2020. https://doi.org/ 10.1016/j.devcel.2020.06.019
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