一、Blood | 微生物衍生短鏈脂肪酸丁酸鹽和丙酸鹽與慢性GVHD
目前，對胃腸道微生物群與同種異體造血干細胞移植（allo-HCT）結局之間關系的研究主要集中在早期并發癥如感染和急性移植物抗宿主?。℅VHD）上，慢性GVHD（cGVHD）在造血干細胞移植（HCT）后晚期伴有胃腸道的生態失調，本研究發現體循環中微生物來源的短鏈脂肪酸（SCFAs）丁酸鹽和丙酸鹽與保護慢性GVHD（cGVHD）相關。
(1) 通過病例對照研究設計，對異基因HCT后晚期患者糞便和血漿樣本進行分析，以探討微生物組與cGVHD的潛在關系；
(2) allo-HCT伴隨著糞便微生物群α-多樣性的喪失，住院治療、飲食改變、抗生素和其他藥物使用對胃腸道微生物群落造成持久損害，胃腸道微生物組主要依賴于微生物衍生的代謝物SCFAs來調節aGVHD的異源反應性；
(3) 相比對照移植患者隊列和獨立移植中心的橫斷面隊列中未發生并發癥的患者，cGVHD患者第100天血漿中微生物來源的SCFAs丙酸和丁酸的循環濃度顯著降低；
(4) 病例對照隊列及兩個橫斷面隊列中得出的結果表明胃腸微生物組可能通過控制全身性微生物衍生的SCFAs濃度對異基因HCT患者發揮免疫調節作用，在兩個獨立的患者隊列中發現高濃度SCFAs與較低的cGVHD發生率相關。
Microbe-derived short chain fatty acids butyrate and propionate are associated with protection from chronic GVHD. Blood. 2020. https://doi.org/10.1182/blood.2019003369
原文閱讀，請長按識別下方二維碼
二、Science Translational Medicine︱菌群失調與色氨酸代謝的改變誘發自身免疫疾病
自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡(SLE)以致病性自身抗體產生為疾病特征，目前研究發現腸道微生物異常可能是SLE發病機制之一。本研究對腸道微生物失調是否導致紅斑狼瘡易感小鼠色氨酸代謝異常，腸道微生物、色氨酸代謝和基因易感性之間的相互作用是否驅動系統性自身免疫展開探討。
(1) 老年的三重同源（TC）狼瘡易感小鼠模型表現出腸道炎癥、菌群失調及紅斑狼瘡相關表型，未出現明顯的腸屏障破壞和腸道菌群移位；
(2) 抗生素處理、糞菌移植和共飼養等實驗結果顯示，老年TC小鼠糞便移植到無菌B6對照小鼠后可誘導其產生自身抗體和活化免疫細胞等紅斑狼瘡相關表型，而年輕小鼠糞便移植后并無此反應，老年TC小鼠與B6小鼠共飼養可減少TC小鼠自身免疫應答，由此證實了菌群失調對自身免疫的調控作用；
(3) 糞便非靶向代謝組學結果顯示，嘌呤、嘧啶和氨基酸合成途徑存在組間差異，這些通路與CD4+ T細胞失調有關；此外，TC小鼠血清色氨酸和5-HT減少而犬尿氨酸增加，抗生素處理可增加糞便色氨酸濃度，但顯著降低TC小鼠血清犬尿氨酸水平及犬尿氨酸/5-HT比值，提示色氨酸代謝在自身免疫中起到重要調控作用；
(4) 低色氨酸飲食可調控小鼠腸道菌群、抑制抗dsDNA IgG的產生并緩解自身免疫表型，而高色氨酸飲食起相反作用，表明色氨酸代謝是TC小鼠自身免疫發病機制的重要部分。
Gut microbiota dysbiosis and altered tryptophan catabolism contribute to autoimmunity in lupus-susceptible mice. Sci Transl Med. 2020. doi:10.1126/scitranslmed.aax2220
原文閱讀，請長按識別下方二維碼
三、Nature Cancer | 醛縮酶B通過抑制G6PD和磷酸戊糖途徑抑制肝細胞癌變
代謝重編程是腫瘤細胞的核心特征，也是腫瘤研究領域的重要方向之一。本研究首次闡明果糖-1,6-二磷酸（Fructose-1,6-bis-phosphate，FBP）醛縮酶B（Aldolase B, Aldob）在調控肝癌代謝重編程中的作用、機理及臨床意義。
(1) HCC患者腫瘤組織中醛縮酶B（Aldob）表達顯著下調，磷酸戊糖途徑的限速酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）表達顯著上調，且Aldob低表達、G6PD高表達患者生存期短、預后差, Aldob和G6PD負相關表明Aldob在代謝重編程中具有重要作用；
(2) 在N-亞**二乙胺（N-nitrosodiethylamine, DEN）誘導的HCC小鼠模型中，Aldob敲除促進腫瘤發生，通過G6PD酶活性增加以及PPP氧化通路增強葡萄糖代謝；回補Aldob則通過抑制G6PD和PPP氧化通路抑制腫瘤形成；
(3) Aldob與G6PD通過直接相互作用來抑制G6PD酶活性，Aldob增強Aldob–G6PD–p53復合物穩定性從而增加p53介導的G6PD抑制作用。在腫瘤細胞中，Aldob表達下調，使得Aldob–G6PD–p53復合體解離，從而降低對G6PD的抑制作用、增強PPP代謝，進而促進腫瘤發生。
Aldolase B suppresses hepatocellular carcinogenesis by inhibiting G6PD and pentose phosphate pathways. Nat Cancer .2020. doi.org/10.1038/s43018-020-0086-7
原文閱讀，請長按識別下方二維碼
四、Nature communications | 膳食補充谷氨酰胺可抑制黑色素瘤生長
血清中谷氨酰胺是最豐富的氨基酸，研究表明實體腫瘤如黑色素瘤、胰腺癌和直腸癌發生于谷氨酰胺缺乏的微環境中。本研究發現谷氨酰胺補充劑可抑制表觀遺傳學激活的致癌途徑，并抑制黑素瘤腫瘤的生長，膳食補充谷氨酰胺可以提高轉基因黑色素瘤模型的存活率。
(1) 通過飲食或飲水補充谷氨酰胺可以顯著抑制異種移植瘤生長，并在其他黑色素瘤小鼠中得到驗證，且腫瘤模型小鼠生存期延長，腫瘤負荷減輕；
(2) 補充谷氨酰胺抑制黑色素瘤的致癌基因（如CD271,ES, AXL,LOXL2, MITF, CCL2）表達從而抑制腫瘤生長；
(3) 補充谷氨酰胺有效增加腫瘤微環境中谷氨酰胺濃度從而誘導下游代謝物α-酮戊二酸（αKG）濃度升高，以介導轉錄組變化；
(4) αKG 是幾種JHDM酶的重要輔助因子以介導組蛋白去甲基化，高水平αKG驅動H3K4me3甲基化水平降低，誘導依賴H3K4me3轉錄的黑色素瘤相關癌基因表達及致癌途徑降低，從而抑制腫瘤生長；
(5) 補充谷氨酰胺可提高靶向治療敏感性。
Dietary glutamine supplementation suppresses epigenetically-activated oncogenic pathways to inhibit melanoma tumour growth. Nature communications. 2020. https://doi.org/ 10.1038/s41467-020-17181-w
原文閱讀，請長按識別下方二維碼
五、Gastroenterology | 腸道菌群-血清代謝物與肝硬化患者急慢性肝衰竭、死亡相關性分析
肝硬化住院患者急性慢性肝衰竭(ACLF)發生率高，且入院30天內死亡率較高。因此需要更好的生物標志物預測這些結果，本研究對多個中心肝硬化患者血清樣本進行代謝組學分析，以確定代謝物譜是否可以預測易出現ACLF和死亡的高?；颊?。
(1) 采用代謝組學技術對來自多中心的602名患者血清樣本進行代謝組學分析（平均年齡，56歲; 61%男性;終末期肝病評分19.5），發現1464種代謝物，其中459種脂質類、329種外源性物質、268種未被鑒定、223種氨基酸類，其他為核酸、多肽、碳水化合物等；
(2) 利用協方差分析模型篩選有無ACLF和住院30天內是否發生死亡的差異代謝物，其中與ACLF發生相關的代謝物為高水平芳香族氨基酸和低水平脂質；與住院死亡率相關的代謝物包含65種脂質、18種氨基酸和14種外源性物質；與30天死亡率相關的代謝物包含178種脂質，106種氨基酸，57種外源物質；
(3) 臨床指標構建ACLF預測模型，其AUC為0.78 (0.72-0.83)，聯合3-苯丙酸、4-羥基苯甲酸、5-羥基吲哚乙酸、膽堿、甘膽酸、鄰甲酚硫酸鹽、氧化三甲胺構建預測模型，AUC升高至0.84 (0.78-0.88, p=0.001)。住院死亡率模型納入3-甲氧基兒茶酚硫酸鹽，4-羥基苯甲酸，膽堿，甘氨豬膽酸和鄰甲酚硫酸鹽可將AUC從0.73(0.66-0.80)提高至0.81 (0.74-0.85, p=0.002)，30天死亡率模型也可以從0.73 (0.69-0.78)升高至0.77(0.73-0.81, p=0.02)；
(4) 133例患者糞便樣本進行16S rRNA測序分析，其中Clostridium cluster XI, Enterococcaceae和Fusobacteriaceae與代謝物相關，且在ACLF患者、死亡患者中豐度更高，而Lachnospiraceae和Ruminococcaceae則相反。
Serum Levels of Metabolites Produced by Intestinal Microbes and Lipid Moieties Independently Associated With Acute on Chronic Liver Failure and Death in Patients With Cirrhosis. Gastroenterology. 2020. doi:10.1053/j.gastro.2020.07.019
原文閱讀，請長按識別下方二維碼
六、Nature Communictions︱膽汁酸促進新生兒腸道菌群成熟
新生兒出生后其腸道暴露于母體細菌和環境細菌中，相繼形成密集而高度動態的腸道菌群。盡管外源性影響因素已被廣泛研究，但內在的、宿主介導的機制仍在很大程度上未被探索。本研究旨在分析肝功能和肝臟代謝對早期腸道菌群的影響。
(1) 為研究小鼠出生后腸道微生物的發育情況，獲取小鼠（出生后0、6、12、18、24h以及1、 7、14、28、56天）小腸和結腸組織，16S rRNA測序顯示出生后24 h內，菌群結構無明顯變化，24 h后豐度和多樣性顯著下降，說明出生24 h后進入多樣化發育階段。在1-21天（PND 1-21）內小腸和結腸中菌群結構沒有明顯差異，斷奶后呈現特定部位菌群結構分布；
(2) 基于前期研究，選擇一組肝代謝物作為小腸代謝物代表進行分析。在PND7分別與PND21,28,和56之間，氨基酸、生物胺、?；鈮A和一些甘油磷脂呈現降低趨勢，可能與飲食結構改變有關。斷奶后許多膽汁酸顯著增加，特別是PND7 vs PND28以及 PND7 vs PND56；
(3) 宿主膽汁酸合成能力、肝膽轉運系統的成熟以及細菌膽汁酸代謝的增強，導致斷奶后總膽汁酸池及其組成發生明顯變化。不過，出生后不久的小鼠小腸內主要以結合型初級膽汁酸為主；
(4) UDCA、GCA、TMCA和TCA與菌群組成隨年齡變化存在顯著相關，表明這些膽汁酸可作為候選宿生因子推動出生后腸道菌群穩態建立；
(5) 給新生小鼠口服四種膽汁酸（UDCA, GCA, βTMCA和TCA），發現口服βTMCA和TCA顯著增加小腸內菌群組成，趨向于成年菌群組成，而UDCA和GCA沒有這些影響。
Best et al., Bile acids drive the newborn’s gut microbiota maturation. Nature Communictions. 2020. https://doi.org/10.1038/s41467-020-17183-8
原文閱讀，請長按識別下方二維碼
七、Gut | 膳食膽固醇調節腸道菌群和代謝物驅動NAFLD相關肝癌
非酒精性脂肪肝（NAFLD）是代謝綜合征的肝病表現，其涵蓋了從單純脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一系列病變。研究發現臨床和NASH動物模型中肝臟膽固醇穩態都存在異常。本研究確定了膳食膽固醇在NAFLD–HCC（肝癌）發生發展中的作用和機制。
(1) 采用高脂高膽固醇（HFHC），高脂低膽固醇（HFLC）或正常飲食飼喂小鼠，結果表明高膽固醇可自發誘導小鼠依次發生脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化和HCC；
(2) 16S rRNA測序分析腸道菌群，發現HFHC喂養小鼠中粘螺旋菌、脫硫弧菌、厭食性褐變和脫硫弧菌科依次增加；雙歧桿菌和擬桿菌屬減少，這在高膽固醇血癥患者中得到證實；
(3)基于LC-MS代謝組學技術分析血清代謝產物，發現膳食膽固醇可引起腸道代謝物改變，其中膽汁酸代謝通路變化顯著，TCA 、TUDCA、 GCA、TCDCA水平升高，而色氨酸代謝中間產物3-吲哚丙酸水平降低；
(4) 將不同飲食小鼠糞便移植到無菌小鼠中，發現HFHC喂養的小鼠糞菌移植后肝臟脂質出現積累，炎癥和細胞增殖增強；
(5) 對HFHC喂養的小鼠給與降膽固醇藥物阿托伐他汀，發現阿托伐他汀可恢復膽固醇誘導的腸道菌群失調，并完全阻止NAFLD-HCC的發展。
Dietary cholesterol drives fatty liver-associated liver cancer by modulating gut microbiota and metabolites. Gut. 2020.https://doi.org/ 10.1136/gutjnl-2019-319664.
原文閱讀，請長按識別下方二維碼
八、Developmental Cell | 飲食脂質導致秀麗隱桿線蟲和人類癌細胞的鐵死亡
鐵死亡是一種與氧化脂質相關的調節性細胞死亡形式，研究表明，在哺乳動物中，通過小分子鐵螯合劑和捕獲自由基的抗氧化劑可以抑制鐵死亡，不過體內飲食對鐵死亡的機制尚不清楚。本研究利用秀麗隱桿線蟲模型探討雙高-γ-亞麻酸（DGLA）誘導鐵死亡的調控機制。
(1) DGLA通過NADPH氧化酶（NOX）產生的活性氧(ROS)和鐵積累誘導線蟲生殖細胞鐵死亡；
(2) 通過飲食或內源性單不飽和脂肪酸（MUFAs）如油酸（OA）提升單不飽和脂肪酸水平，能夠抑制DGLA誘導的生殖細胞鐵死亡；
(3) 含有多不飽和脂肪酸（PUFAs）的磷脂增加和含有保護性的多不飽和脂肪酸磷脂喪失，都可誘導腫瘤細胞鐵死亡，表明DGLA可能通過直接調節膜磷脂酰化誘導細胞鐵死亡；
(4) 內源性合成的醚類脂質通過抑制脂質過氧化物在富含PUFAs膜中的傳播來保護細胞免受膳食DGLA誘導的細胞鐵死亡。
Marcos A Perez，et al. Dietary Lipids Induce Ferroptosis in Caenorhabditis elegans and Human Cancer Cells. Developmental Cell. 2020. https://doi.org/ 10.1016/j.devcel.2020.06.019
原文閱讀，請長按識別下方二維碼
精彩推薦
