高度近視(HM)，定義為球體等效屈光度(D)≤-6.00或眼軸長(AL)≥26 mm，是一種更嚴重的近視形式，青光眼、白內障和黃斑變性的風險更高。在過去的二十年中，腸道菌群已被確立為維持整體體內平衡的關鍵環境因素，有證據表明腸道微生物群與葡萄膜炎和年齡相關性黃斑變性等眼部疾病的發生和進展有關，然而眼-腸軸在HM中的潛在作用仍未被探索。
2024年8月27號，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院竺向佳教授、盧奕教授團隊在Cell Discovery上在線發表了一篇題為“Gut microbiota-derived indole-3-acetic acid suppresses high myopia progression by promoting type I collagen synthesis”的文章，揭示了腸道微生物來源的代謝產物吲哚-3-乙酸（3-IAA）通過促進I型膠原蛋白合成來抑制高度近視進展，這為高度近視發病機制中腸道微生物群-眼信號軸提供了新見解，并提出了通過重塑腸道微生物群和補充3-IAA來干預高度近視的新策略。（麥特繪譜提供Q300全定量檢測服務）
研究思路
圖1. 設計思路
研究結果
1. 腸道菌群與高度近視的相關性
基于參與者的糞便樣本進行16S rRNA測序，結果表明在健康人群（HC）和高度近視人群（HM）之間的β多樣性存在顯著差異，進一步鑒定與HM相關的菌群，發現在HM組中，Akkermansia, Fusobacteriaceae, Tissierellaceae, Parvimonas, TM7-3, Gemella和Carnobacteriaceae減少，而Pasteurellaceae, Gemmatimonadetes, Butyricicoccus和Lautropia增加，有益菌Akkermansia的顯著下降與HM的嚴重程度密切相關，表明腸道微生物的失衡可能在高度近視的發展中起到了推動作用。
圖2. HM的嚴重程度與腸道菌群失調有關
2. 腸道微生物群紊亂降低鞏膜中COL1A1表達
進一步探索腸道微生物群改變與近視進展之間的關系。通過FMT實驗發現FMTHM（用HM人類參與者的糞便懸浮液喂養的小鼠）和FMTHC（用HC人類參與者的糞便懸浮液喂養的小鼠）小鼠之間存在明顯的分離。建立透鏡性近視(LIM)小鼠模型，比較不同小鼠組的LIM進展，與FMTHM組相比，FMTHC組的屈光不正減少了34.0%， AL伸長率減少了51.5% 。COL1A1是鞏膜ECM的主要成分，在近視的發展過程中，COL1A1的表達減少，FMTHC治療顯著抑制HM誘導的鞏膜COL1A1的減少。
圖3. 糞菌移植實驗減緩HM進展
3. 腸道菌群失調導致血漿3-IAA水平降低
考慮到宿主-微生物代謝軸的存在，使用靶向代謝組學技術檢測血漿樣本，發現HM組內的吲哚水平顯著下降，3-IAA下降最為明顯。此外，在HM和HC受試者中觀察到Akkermansia豐度與3-IAA水平呈正相關。
圖4. HM受試者血漿代謝組學特征
4. 3-IAA補充緩解HM進展
進一步研究3-IAA對近視發展的影響，對小鼠進行3-IAA灌胃處理，3-IAA補充顯著增加了3-IAA的血漿濃度，3-IAA組小鼠的近視屈光不正減少了51.9%，AL伸長減少了35.9%。此外，3-IAA治療減輕了近視小鼠鞏膜中COL1A1水平的下降。
圖5. 3-IAA灌胃抑制近視進展
5. 3-IAA促進COL1A1的表達
采用3-IAA處理人胚胎眼鞏膜成纖維細胞（HFSFs），發現COL1A1 mRNA和蛋白水平的表達均顯著升高，鑒于3-IAA已被報道為AHR的內源性配體，使用siRNA敲除AHR發現3-IAA對COL1A1表達的刺激作用并未被消除，表明3-IAA促進COL1A1表達獨立于AHR信號傳導，可能存在新的調節機制。
圖6. 3-IAA促進COL1A1獨立于AHR通路的表達
6. 3-IAA通過增加啟動子SP1的富集來激活COL1A1的轉錄表達
進一步檢測參與COL1A1調控的關鍵調控因子的表達，發現3-IAA顯著增加了參與膠原調節和近視發展的關鍵轉錄因子SP1的表達，FMTHC組和3-IAA處理組SP1鞏膜蛋白表達水平均顯著升高，并伴有COL1A1表達變化的類似趨勢。CUT&Tag-qPCR分析顯示SP1與COL1A1啟動子區域的結合顯著增加，COL1A1啟動子活性被3-IAA顯著上調。
圖7. SP1參與3-IAA介導的COL1A1表達調控
小結
HM不僅僅是一種眼部疾病，也是腸道和眼睛之間復雜相互作用的結果。HM進展過程中腸道菌群組成的改變導致血漿3-IAA的減少，在機制上通過SP1依賴的轉錄激活方式幫助維持COL1A1在鞏膜中的表達，抑制HM的進展。因此這種以微生物群為中心的抗HM效應可能通過每日補充3-IAA為高度近視的干預開辟新的治療途徑。
參考文獻
Gut microbiota-derived indole-3-acetic acid suppresses high myopia progression by promoting type I collagen synthesis. Cell Discovery. 2024
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本研究通過Q300全定量代謝組學檢測，發現高度近視患者體內吲哚類代謝物水平顯著下降，為確定3-IAA為關鍵物質以及后續機制研究奠定基礎，并表明通過每日補充3-IAA可能是干預高度近視的治療新途徑。
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