高度近視(HM)，定義為球體等效屈光度(D)≤-6.00或眼軸長(zhǎng)(AL)≥26 mm，是一種更嚴(yán)重的近視形式，青光眼、白內(nèi)障和黃斑變性的風(fēng)險(xiǎn)更高。在過去的二十年中，腸道菌群已被確立為維持整體體內(nèi)平衡的關(guān)鍵環(huán)境因素，有證據(jù)表明腸道微生物群與葡萄膜炎和年齡相關(guān)性黃斑變性等眼部疾病的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)，然而眼-腸軸在HM中的潛在作用仍未被探索。
2024年8月27號(hào)，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院竺向佳教授、盧奕教授團(tuán)隊(duì)在Cell Discovery上在線發(fā)表了一篇題為“Gut microbiota-derived indole-3-acetic acid suppresses high myopia progression by promoting type I collagen synthesis”的文章，揭示了腸道微生物來源的代謝產(chǎn)物吲哚-3-乙酸（3-IAA）通過促進(jìn)I型膠原蛋白合成來抑制高度近視進(jìn)展，這為高度近視發(fā)病機(jī)制中腸道微生物群-眼信號(hào)軸提供了新見解，并提出了通過重塑腸道微生物群和補(bǔ)充3-IAA來干預(yù)高度近視的新策略。（麥特繪譜提供Q300全定量檢測(cè)服務(wù)）
研究思路
圖1. 設(shè)計(jì)思路
研究結(jié)果
1. 腸道菌群與高度近視的相關(guān)性
基于參與者的糞便樣本進(jìn)行16S rRNA測(cè)序，結(jié)果表明在健康人群（HC）和高度近視人群（HM）之間的β多樣性存在顯著差異，進(jìn)一步鑒定與HM相關(guān)的菌群，發(fā)現(xiàn)在HM組中，Akkermansia, Fusobacteriaceae, Tissierellaceae, Parvimonas, TM7-3, Gemella和Carnobacteriaceae減少，而Pasteurellaceae, Gemmatimonadetes, Butyricicoccus和Lautropia增加，有益菌Akkermansia的顯著下降與HM的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，表明腸道微生物的失衡可能在高度近視的發(fā)展中起到了推動(dòng)作用。
圖2. HM的嚴(yán)重程度與腸道菌群失調(diào)有關(guān)
2. 腸道微生物群紊亂降低鞏膜中COL1A1表達(dá)
進(jìn)一步探索腸道微生物群改變與近視進(jìn)展之間的關(guān)系。通過FMT實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FMTHM（用HM人類參與者的糞便懸浮液喂養(yǎng)的小鼠）和FMTHC（用HC人類參與者的糞便懸浮液喂養(yǎng)的小鼠）小鼠之間存在明顯的分離。建立透鏡性近視(LIM)小鼠模型，比較不同小鼠組的LIM進(jìn)展，與FMTHM組相比，F(xiàn)MTHC組的屈光不正減少了34.0%， AL伸長(zhǎng)率減少了51.5% 。COL1A1是鞏膜ECM的主要成分，在近視的發(fā)展過程中，COL1A1的表達(dá)減少，F(xiàn)MTHC治療顯著抑制HM誘導(dǎo)的鞏膜COL1A1的減少。
圖3. 糞菌移植實(shí)驗(yàn)減緩HM進(jìn)展
3. 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致血漿3-IAA水平降低
考慮到宿主-微生物代謝軸的存在，使用靶向代謝組學(xué)技術(shù)檢測(cè)血漿樣本，發(fā)現(xiàn)HM組內(nèi)的吲哚水平顯著下降，3-IAA下降最為明顯。此外，在HM和HC受試者中觀察到Akkermansia豐度與3-IAA水平呈正相關(guān)。
圖4. HM受試者血漿代謝組學(xué)特征
4. 3-IAA補(bǔ)充緩解HM進(jìn)展
進(jìn)一步研究3-IAA對(duì)近視發(fā)展的影響，對(duì)小鼠進(jìn)行3-IAA灌胃處理，3-IAA補(bǔ)充顯著增加了3-IAA的血漿濃度，3-IAA組小鼠的近視屈光不正減少了51.9%，AL伸長(zhǎng)減少了35.9%。此外，3-IAA治療減輕了近視小鼠鞏膜中COL1A1水平的下降。
圖5. 3-IAA灌胃抑制近視進(jìn)展
5. 3-IAA促進(jìn)COL1A1的表達(dá)
采用3-IAA處理人胚胎眼鞏膜成纖維細(xì)胞（HFSFs），發(fā)現(xiàn)COL1A1 mRNA和蛋白水平的表達(dá)均顯著升高，鑒于3-IAA已被報(bào)道為AHR的內(nèi)源性配體，使用siRNA敲除AHR發(fā)現(xiàn)3-IAA對(duì)COL1A1表達(dá)的刺激作用并未被消除，表明3-IAA促進(jìn)COL1A1表達(dá)獨(dú)立于AHR信號(hào)傳導(dǎo)，可能存在新的調(diào)節(jié)機(jī)制。
圖6. 3-IAA促進(jìn)COL1A1獨(dú)立于AHR通路的表達(dá)
6. 3-IAA通過增加啟動(dòng)子SP1的富集來激活COL1A1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)
進(jìn)一步檢測(cè)參與COL1A1調(diào)控的關(guān)鍵調(diào)控因子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)3-IAA顯著增加了參與膠原調(diào)節(jié)和近視發(fā)展的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SP1的表達(dá)，F(xiàn)MTHC組和3-IAA處理組SP1鞏膜蛋白表達(dá)水平均顯著升高，并伴有COL1A1表達(dá)變化的類似趨勢(shì)。CUT&Tag-qPCR分析顯示SP1與COL1A1啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合顯著增加，COL1A1啟動(dòng)子活性被3-IAA顯著上調(diào)。
圖7. SP1參與3-IAA介導(dǎo)的COL1A1表達(dá)調(diào)控
小結(jié)
HM不僅僅是一種眼部疾病，也是腸道和眼睛之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果。HM進(jìn)展過程中腸道菌群組成的改變導(dǎo)致血漿3-IAA的減少，在機(jī)制上通過SP1依賴的轉(zhuǎn)錄激活方式幫助維持COL1A1在鞏膜中的表達(dá)，抑制HM的進(jìn)展。因此這種以微生物群為中心的抗HM效應(yīng)可能通過每日補(bǔ)充3-IAA為高度近視的干預(yù)開辟新的治療途徑。
參考文獻(xiàn)
Gut microbiota-derived indole-3-acetic acid suppresses high myopia progression by promoting type I collagen synthesis. Cell Discovery. 2024
請(qǐng)掃描二維碼閱讀原文
繪譜幫你測(cè)
本研究通過Q300全定量代謝組學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)高度近視患者體內(nèi)吲哚類代謝物水平顯著下降，為確定3-IAA為關(guān)鍵物質(zhì)以及后續(xù)機(jī)制研究奠定基礎(chǔ)，并表明通過每日補(bǔ)充3-IAA可能是干預(yù)高度近視的治療新途徑。
麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高端代謝組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學(xué)代謝組解決方案，同時(shí)全面布局微生物組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)服務(wù)，已成為全球多組學(xué)研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜擁有Q1000，Q500，Q300，Q200和膽汁酸、短鏈脂肪酸、色氨酸及吲哚衍生物、多胺和TMAO類等各類小分子代謝物、非靶向代謝組學(xué)和同位素示蹤代謝流技術(shù)等共40+系列檢測(cè)方法；已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學(xué)解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章400+篇，累計(jì)影響因子4000+，平均IF＞10，包括Cell, Nature, Science, Cell Metabolism, Immunity, Gut, Hepatology, Microbiome等頂級(jí)期刊。