巨頭聚焦酶靶點,CD39/CD73成免疫治療潛力股-商家動態-資訊-生物在線

巨頭聚焦酶靶點,CD39/CD73成免疫治療潛力股

作者:北京百普賽斯生物科技股份有限公司 2021-03-03T23:30 (訪問量:7029)

近日,天境生物宣布其自主研發的CD73抗體TJ004309 (Uliledlimab)在中國和美國進行的晚期實體瘤研究中取得了多項臨床進展,并表明將會在今年多個國際學術會議上發表詳細的研究結果。
TJ-004309是天境生物自主研發的人源化抗CD73單克隆抗體。CD73是廣泛表達在基質內皮細胞和腫瘤細胞表面的一種胞外-5'-核苷酸酶,其功能是水解單磷酸腺苷脫去磷酸基團,在腫瘤環境內產生大量具有抑制免疫功能的腺苷分子。TJ-004309通過結合CD73雙聚體分子的一個全新抗原表位,以非底物競爭的方式有效抑制CD73的酶活反應,降低腺苷的產生,促進T細胞活性及腫瘤抑制效果。該藥物目前處于臨床實驗階段。


圖一. TJ-004309藥品研發進展(數據來源:藥渡)

免疫逃逸的幫兇

腫瘤微環境(TME)是腫瘤免疫治療的重要影響因素之一,CD39/CD73腺苷通路在腫瘤微環境的先天性和適應性免疫中發揮著重要作用。CD39是一種二三磷酸核苷酸水解酶1(NTPDase 1),存在于細胞表面,CD73是一種胞外-5′-核苷酸酶(NT5E),以同源二聚體形式存在于細胞表面,也可以游離形式存在于胞外。腫瘤微環境中的ATP可有效激活免疫細胞活性;而胞外ATP、ADP在CD39催化作用下分解產生AMP;AMP在CD73催化作用下生成的ADO(腺苷),ADO則與NK細胞、T細胞、巨噬細胞等免疫細胞表面受體結合限制其免疫功能,進而導致腫瘤免疫逃逸。

圖二. CD39-CD73作用機制(來源:Blocking Antibodies Targeting the CD39/CD73 Immunosuppressive Pathway Unleash Immune Responses in Combination Cancer Therapies)

巨頭青睞,多款藥物邁入臨床

目前針對CD39、CD73兩個靶點的抗體藥物,成功逆轉了腫瘤細胞通過生成腺苷而產生的免疫抑制效應。由于CD39/CD73靶點機制清晰,臨床研究數據顯著,目前全球已經有許多家企業針對此通路靶點的抗體藥物進入臨床研究階段(詳見表1)。
以CD39管線為例,全球已有多款靶向CD39的藥物邁入進入臨床,還有一些尚在臨床前研究階段,艾伯維、阿斯利康、Surface Oncology、科望生物等藥企均在研藥物進入臨床階段。
目前全球已有十多家企業在開發CD73抗體藥物,其中百時美施貴寶、阿斯利康、諾華制藥、Corvus四家的項目已進入臨床階段。其中無論CD39抗體藥物還是CD73抗體藥物,針對實體瘤治療的研究重點在于其與D-1/PD-L1檢查點抑制劑聯的療效,針對以上兩靶點藥物有潛力與PD-1/PD-L1單抗、放化療、細胞療法等聯合用藥。
表1. CD39/CD73抗體藥物臨床信息匯總

數據來源:藥渡

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貨號 商品名稱 種屬
CD9-H52H4 Human CD39 / ENTPD1 Protein, His Tag (active enzyme) Human
CD9-H82E5 Biotinylated Human CD39 / ENTPD1 Protein, His,Avitag? (MALS verified) (active enzyme) Human
CD9-H5253 Human CD39 Protein, Mouse IgG2a Fc Tag Human
CD3-H52H7 Human CD73 / NT5E Protein, His Tag (HPLC-verified) (active enzyme) Human
CD3-M52H9 Mouse CD73 / NT5E Protein, His Tag (active enzyme) Mouse
CD3-H82E3 Biotinylated Human CD73 / NT5E Protein, His,Avitag? Human
CD3-H5252 Human CD73 Protein, Mouse IgG2a Fc Tag (active enzyme) Human
CD3-C52H9 Cynomolgus CD73 Protein, His Tag (active enzyme) Cynomolgus
CD3-H525x Human CD73 / NT5E Protein, Fc Tag Human

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驗證數據
>>>> 高酶活

>測定產品Human CD39 / ENTPD1 Protein, His Tag水解底物腺苷-5 ' -三磷酸(ATP)中的5 ' -磷酸基團的活性,結果顯示在相同測定條件下,ACRO產品(Cat. No.CD9-H52H4)酶活> 6,000 pmol/min/μg,競品酶活> 5,000 pmol/min/μg。

>測定產品Human CD73 / NT5E Protein, His Tag (HPLC-verified)水解底物腺苷-5 ' -單磷酸(AMP)中的5 ' -磷酸基團的活性, 結果顯示在相同測定條件下,ACRO產品(Cat. No.CD3-H52H7)酶活> 37,000 pmol/min/μg,競品酶活>15,000 pmol/min/μg。

>>>> 高生物活性

ELISA


Immobilized Human CD39, His Tag (Cat. No. CD9-H52H4) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-CD39 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-0.8 ng/mL (QC tested).

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SPR


Anti-CD73 antibody (Human IgG1) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human CD73, His Tag (HPLC-verified) (Cat. No. CD3-H52H7) with an affinity constant of 0.164 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

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