急性髓細胞白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML）是一種髓系造血干/祖細胞惡性疾病，長期以來，一直采用蒽環類和阿糖胞苷化療治療輕度患者，使用造血干細胞轉移來治療中、高危患者，其中，老年患者（≥60歲）和臨床表現不佳的患者死亡率較高，5年總生存率約為10%。由于急性髓細胞白血病的異質性，導致目前對于AML患者的治療仍是一種挑戰^[1]。近年來，研究人員發現，以CD33、CD123及CLEC12A為靶點的免疫靶向療法來治療AML效果顯著（圖1），本文將圍繞這三個靶點的分子特征、藥物開發進展等方面做簡單分享。

圖1. 靶向CD33\CLL1\CD123治療AML的藥物開發策略^[2]


CD33靶點

CD33是Siglecs家族的67 kDa 糖基化跨膜蛋白（圖2），它通過交聯或與配體結合后被激活，介導細胞內的抑制性信號，還具有調節細胞內鈣動員、細胞粘附、白血病細胞凋亡、骨髓細胞成熟和細胞因子產生等作用。研究顯示，CD33在90%以上的急性髓系白血病患者中均有表達，使該分子成為一個非常有潛力治療AML的靶點^[1]。

圖2. Siglecs家族^[3]

>>>> Mylotarg

輝瑞的Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin，GO）是最早獲批的ADC藥物，2000年5月，FDA批準其用于治療首次復發的CD33陽性急性髓系白血病60歲以上的患者，不過基于后期Mylotarg未顯示出明顯的臨床益處并存在一定的安全問題，2010年輝瑞將Mylotarg退市直到2017年9月才在再次在美國上市，且在2020年6月該藥擴大至年齡≥1個月、新診斷的CD33陽性AML患者。

專注于開發ADC抗體偶聯藥物的ImmunoGen公司的IMGN779，適應癥也是CD33陽性急性髓性白血病。IMGN779的一項臨床研究顯示（NCT02674763），50例患者接受IMGN779后，沒有劑量限制毒性（DLT），治療的不良事件有發熱性中性粒細胞減少，鼻出血，惡心，腹瀉，疲勞，腹痛和低鉀血癥，總的來說，24例可測量的循環blasts患者中有19例（79%）的blasts計數減少，初步結果安全有效。

來自西部戰區總醫院劉芳團隊開發的CLL1-CD33雙靶點CAR-T療法，在治療AML時顯示出積極的療效。盡管患者出現了不同程度的并發癥，并且有8例患者都出現了細胞因子風暴（CRS），但經過積極的治療和用藥，所有患者的并發癥都得到了有效控制，沒有患者發生治療死亡事件。除此之外，國內的南京傳奇、河北森朗以及國外iCell Gene Therapeutics等企業均有布局靶向CD33 的CAR-T細胞療法研發管線，且進展都在臨床1期和II期階段，競爭較為激烈。

安進的AMG330是一款CD33/CD3雙特異性抗體（BiTE），可將細胞毒性T細胞導向到表達CD33的AML細胞，進而殺死靶細胞，目前，AMG330正在進行I期臨床（NCT02520427）。此外，強生的JNJ-67371244雙抗項目也在I期臨床階段（NCT03915379).

表1 部分靶向CD33治療AML的臨床項目

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CD123靶點

CD123又稱IL-3Ra，即IL-3R的α鏈，IL-3Ra與IL-3結合后募集IL-3Rβ鏈而形成的復合體可級聯激活細胞內下游信號JAK2，介導細胞的增殖與存活（圖3）。CD123通常在造血干細胞上表達，也在急性髓細胞性白血病、急性淋巴表白血病、毛細胞白血病等腫瘤細胞上過表達，促進腫瘤細胞的過度增殖，因此，CD123成為治療AML的有效靶標（表2）。

圖3. CD123與IL-3、IL-3Rβ鏈結合后激活下游信號JAK2^[4]

>>>> MB-102

Mustang的MB-102 是一款靶向CD123的CAR-T細胞療法，臨床結果顯示，接受低劑量治療后的AML患者出現臨床癥狀緩解且無明顯的副作用，FDA 已授予 MB-102治療急性髓性白血?。ˋML）和母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤疾?。˙PDCN）的孤兒藥稱號。

IMGN632是ImmunoGen公司開發的一種由DNA烷基劑和CD123單克隆抗體組成的抗體偶聯藥物（ADC），2020年10月被FDA授予治療BPDCN的突破性藥物資格，該藥也被開發用于治療血液系統惡性腫瘤，如急性髓性白血?。ˋML）、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）等適應癥。

APVO436是一種靶向CD123和CD3的雙特異性抗體，在晚期復發性AML患者中表現出令人鼓舞的單藥活性?！搬槍PVO436的試驗獲得了良好的臨床進展，我們對此感到欣慰。AML患者治療選擇有限，本試驗結果證實APVO436療法表現較好，給患者帶來了新的希望”，Aptevo的首席科學官Jane Gross博士在一次新聞發布會上表示。

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CLL-1靶點

人 C 型凝集素樣分子 1 （CLL-1），也稱為 CLEC12A，是一種 II 型跨膜糖蛋白，作為抑制性受體在免疫調節中發揮重要作用，CLL-1存在于外周血和骨髓的髓系細胞以及大部分AML細胞中，同時表達于多數AML的CD34+CD38-干細胞上，而正常人的CD34+CD38-干細胞不表達^[5]，因此CLL-1也是作為治療AML的潛力靶抗原。

目前，有關CLL-1的藥物開發，進入臨床階段的基本上都是CAR-T細胞療法，且采用多靶點的設計策略，如南京傳奇的CLL-1\CD33 CART、福建醫科大學的CLL-1\CD123 CART等（表3）。值得注意的是，在今年6月份的美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，廣州百暨基因的一款CLL-1 CAR-T療法的臨床研究結果顯示，10/11的患者在一個月內即對Anti-CLL1 CAR-T細胞療法產生積極響應，總緩解率達81.8%（9/11），總疾病控制率（DCR）達高90.9%（10/11），該CLL-1 CAR-T療法在兒童復發/難治性急性髓系白血病中表現出快速、高效、精準、安全的治療效果。

表3 部分靶向CLL-1治療AML的臨床項目

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總結

綜上，以CD33、CD123及CLL-1為靶點的CAR-T細胞療法、ADC藥物、單克隆抗體、雙抗等多種靶向療法在治療急性髓細胞白血病上效果顯著，尤其是CAR-T細胞療法，布局管線較多，競爭較為激烈，其中，值得我們注意的是，多靶向設計策略的CAR-T療法臨床效果表現突出，比如CD33\CLL-1 CAR-T，CD123\CLL-1 CAR-T、CD123\CD33 CAR-T療法。實際上，利用這種多靶向設計策略的CAR-T療法在多種惡性腫瘤的療效顯示積極，并成為預防抗原逃避的有效手段，但CAR表達檢測是多靶向CAR-T藥物開發過程中的難點，主流的檢測方案是對兩種CAR分別染色，再使用不同的二抗染色，容易出現非特異背景強、兩種CAR不易區分等問題，加大藥物開發難度。

參考文獻：

[1] Maakaron, Joseph E et al. “CD33-Targeted Therapies: Beating the Disease or Beaten to Death?.” Journal of clinical pharmacology vol. 61,1 (2021): 7-17.

[2] Tabata, Rikako et al. “Emerging Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia.” International journal of molecular sciences vol. 22,4 1944. 16 Feb. 2021.

[3] Cao, Huan, and Paul R Crocker. “Evolution of CD33-related siglecs: regulating host immune functions and escaping pathogen exploitation?.” Immunology vol. 132,1 (2011): 18-26.

[4] El Achi, Hanadi et al. “CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies.” Cancers vol. 12,11 3087. 23 Oct. 2020.

[5] Bakker, A. B. H. C-type lectin-like molecule-1: a novel myeloid cell surface marker associated with acute myeloid leukemia[J]. Cancer Research, 2004, 64(22):8443-8450.

[6] https://data.pharmacodia.com/v3/