緊密連接蛋白(Claudins)在緊密連接中起著重要的作用，對于調節細胞旁通透性和維持細胞極性至關重要，幾乎涉及所有重要的生理和病理過程。近年來，Claudins已被公認為是癌癥發生、發展和轉移的關鍵調節因子，根據其組織依賴性表達模式不同，在多種癌癥中發揮不同的作用。
Claudins在癌癥中的表達
Claudin 6是Claudins家族的一員，研究發現，Claudin 6在包括卵巢癌、睪丸癌、子宮內膜癌、胃癌、肝癌、非小細胞肺癌在內的多種實體腫瘤組織中高特異性表達，且與預后負相關，而在正常成人組織中幾乎不表達，基于其在健康成人組織中保持嚴格沉默，但在各種高醫療需求的實體腫瘤中被異常激活，呈現高水平表達的特點，Claudin 6在多種藥研領域蓬勃發展，且已被業內視為是繼Claudin 18.2之后，Claudin家族中另一個抗癌治療的理想靶點之一。
Claudin 6的結構示意圖
Claudin 6在腫瘤中的功能研究
“多才多藝”的Claudin 6不僅在維持組織完整性領域具有重要作用，還具有信號傳導特性，有助于細胞增殖、凋亡、遷移和侵襲等多種細胞事件。
Claudin 6在促進耐藥方面也發揮重要作用，Claudin 6在乳腺癌MCF-7耐藥細胞中高表達，可上調谷胱甘肽轉移酶GSTP1的表達從而促進MCF-7細胞的化療耐藥等。
此外，Claudin 6在腫瘤中的功能復雜，可通過介導乳腺癌細胞中的凋亡信號誘導腫瘤凋亡，還有研究表明Claudin 6可通過自噬影響乳腺癌的發生等。
乳腺癌中Claudin 6的表達調控機制
靶向Claudin 6的藥物研發現狀
IMAB027 (ASP1650) 是Astellas制藥集團通過雜交瘤技術發現的能夠與Claudin 6特異性結合而不與家族其他成員交叉反應的一種特異性抗Claudin 6的單克隆抗體，具有抗腫瘤活性，可誘導Claudin 6與卵巢癌和睪丸癌細胞凋亡。IMAB027也是目前進展最快的Claudin 6靶向藥物。
臨床前研究數據顯示，DS-9606a作為一種新型ADC藥物的抗腫瘤活性顯著強于“明星”ADC藥物T-DM1，此外，在此技術平臺構建的、靶向Claudin 6的ADC也表現出顯著的抗腫瘤活性。
BNT211是BioNTech 公司開發的一種靶向Claudin 6的CAR-T，是由靶向Claudin 6的CAR-T細胞療法和編碼Claudin 6的mRNA疫苗CARVac組成，疫苗會在抗原呈遞細胞表面表達Claudin 6，刺激體內 CAR-T細胞的擴增。早期臨床開發中用于治療實體腫瘤，目前處于臨床Ⅰ/Ⅱ期。
AMG-794是Amgen公司開發的一款靶向CD3×Claudin 6的雙特異性抗體，目前剛剛進入一期臨床試驗階段，它包含2個可變片段結構域單鏈，一個與靶細胞上Claudin 6結合，另一個與T細胞上的CD3結合，能夠重定向T細胞以殺死表達Claudin 6的腫瘤細胞。
BNT-142是BioNTech公司開發的另一款靶向CD3×Claudin 6的雙特異性抗體，其作用機制與 AMG-794類似，也是通過激活T細胞，誘導T細胞對Claudin 6陽性腫瘤細胞進行殺傷。
TORL將在2023 ASCO展示其Claudin 6 ADC藥物TORL-1-23的首項臨床數據。這些數據將表明這種ADC可否產生與BNT211相同的應答，尤其是在睪丸癌和卵巢癌方面。2023 ASCO展示的臨床數據有希望為免疫細胞募集和旁觀者細胞殺傷提供更深入的見解。
靶向Claudin 6的抗腫瘤藥物研發思路
目前針對Claudin 6開發的藥物均為生物藥物，包括 ADC、單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T，由于單克隆抗體臨床有效性受限，未來靶向Claudin 6的ADC、雙特異性抗體甚至雙特異性抗體ADC、CAR-T、雙靶點的CAR-T 將會是研究熱點。相信在未來隨著ADC、雙特異性抗體、CAR-T 等生物技術的不斷發展，更多靶向Claudin 6的新藥將會進一步涌現，并會在癌癥臨床治療方面發揮巨大的作用，同時也應該關注Claudin 6在不同腫瘤中的差異化功能，在未來臨床應用中做到差異化精準治療。
為鼎力協助各藥企針對Claudin 6靶點在卵巢癌等腫瘤藥物的研發工作，ACROBiosystems百普賽斯憑借"膜杰作"——多次跨膜靶點蛋白開發技術平臺，攻克全長多次跨膜靶點抗原制備難點，實現Claudin 6 “膜杰作”三大技術平臺產品全覆蓋，具有天然構象的Claudin 6蛋白，經ELISA/SPR驗證顯示高生物活性，滿足藥物研發應用場景，全面助力創新藥物研發。
| 技術平臺 | 貨號 | 產品描述 |
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CL6-H52P7 |
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| CL6-HF2G8 |
Fluorescent Human Claudin-6 / CLDN6 Full Length Protein (VLP) |
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膜蛋白-去垢劑技術平臺 |
CL6-H5289 |
Human Claudin-6 / CLDN6 Protein, His,Twin-Strep Tag (Detergent) |
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Nanodisc技術平臺 |
CL6-H5286 |
Human Claudin-6 / CLDN6 Protein, His,Twin-Strep Tag (Nanodisc)New |
| CL6-HF2M9 |
Fluorescent Human Claudin-6 / CLDN6 Protein, Flag,His,GFP Tag (Nanodisc)New |
? 高生物活性經ELISA驗證
Immobilized Human Claudin-6 Protein, His,Twin-Strep Tag (Cat. No. CL6-H5286) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human Claudin-6 antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).
Immobilized Fluorescent Human Claudin-6 Protein, Flag,His,GFP Tag (Cat. No. CL6-HF2M9) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human Claudin 6 antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-3 ng/mL (QC tested).
? 親和力經SPR驗證
Anti-Claudin-6 Antibody, Human IgG1 captured on Protein A Chip can bind Human Claudin-6 Protein, His,Twin-Strep Tag (Cat. No. CL6-H5286) with an affinity constant of 1.08 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
Anti-Claudin-6 Antibody, Human IgG1 captured on Protein A Chip can bind Fluorescent Human Claudin-6 Protein, Flag,His,GFP Tag (Cat. No. CL6-HF2M9) with an affinity constant of 34.1 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
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inquiry@acrobiosystems.com
15117918562
（備注：姓名+公司）
參考文獻
1. Li J. Dysregulated expression of claudins in cancer[J]. Oncology Letters, 2021, 22(3): 1-11.DOI: 10.3892/ol.2021.12902.
2. Du H, Yang X, Fan J, et al. Claudin 6: Therapeutic prospects for tumours, and mechanisms of expression and regulation[J]. Molecular Medicine Reports, 2021, 24(3): 1-9.DOI: 10.3892/mmr.2021.12316.
3. DOI: 10.4267/2042/50188.
4. 李桂霞,畢宇鑫,郝瑞家等.靶向緊密連接蛋白6的藥物在癌癥治療中的研究進展[J].生物工程學報,2023,39(04):1304-1313.DOI:10.13345/j.cjb.220595.
5. 全球好藥資訊公眾號.