IL-17在促進銀屑病、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎（AS）等自身免疫疾病中起重要作用。截止到2024年8月27日，全球范圍內共上市7款靶向IL-17/IL-17R的大分子生物藥，包括6個IL-17單抗和1個IL-17RA單抗，分別是諾華的Secukinumab、禮來的Ixekizumab、Biocad的Netakimab、協和發酵麒麟的Brodalumab、優時比（UCB）的Bimekizumab、智翔金泰賽立奇單抗和恒瑞醫藥的夫那奇珠單抗。國內針對IL-17/IL-17R布局的藥企還有君實、三生國健、康方、鑫康合/麗珠、荃信和華博等也在研發中。

表1. 靶向IL-17的抗體藥物臨床及臨床前研發進展（來源于：藥渡數據庫）

IL-17/IL-17R抗體藥物研發如此之熱，與IL-17的生物學功能密切相關。IL-17家族配體有六個亞型：IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17 D, IL-17E（也叫做IL-25）和IL-17F。IL-17A和IL-17F形成同型二聚體和異型二聚體，而IL-17B、IL-17C和IL-17E形成同型二聚體^[1]。IL-17R家族包括5個受體亞基，IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD和IL-17RE。IL-17RA是IL-17R家族最早發現的受體成員，是其他幾種IL-17家族配體的共受體^[2]。IL-17配體通過其對應的受體產生器官特異性的促炎或抗炎反應。

圖1. IL-17因子和其受體家族^[1] 

IL-17配體家族

IL-17A

IL-17A在銀屑病的發病機制中起核心作用，目前治療此疾病的抑制性抗體主要也是針對此靶點。它作用于非造血細胞，特別是上皮細胞，并在鄰近器官的免疫應答中發揮重要作用。在皮膚中，IL-17A導致角質細胞增殖和分化的改變，并誘導抗菌肽和趨化因子。IL-17A在其他炎癥性疾病中也有作用，在多發性硬化癥(MS)、類風濕關節炎和急性冠狀動脈綜合征患者中，IL-17A濃度升高與全身炎癥參數相關^[3]。

IL-17F

IL-17F和IL-17A被同一個基因位點(6p12) 編碼，其調控方式相似。IL-17F可以與IL-17A形成異源二聚體。在銀屑病患者中，IL-17F在斑塊中的含量高于未受影響的皮膚部位。研究表明IL-17F和IL-17A具有協同作用：與單獨抑制IL-17A不同，同時抑制這兩種細胞因子可導致皮膚和關節成纖維細胞中炎癥介質的下調顯著增加。在細菌或真菌感染中IL-17F和IL-17A的功能類似^[3]。

IL-17B

IL-17B在銀屑病中的作用還不清楚，僅在銀屑病皮損中有微弱表達。IL-17B不是由活化的T淋巴細胞產生的，但在中性粒細胞、B細胞、神經元細胞、基質細胞和結腸上皮細胞中都發現了IL-17B。類風濕性關節炎(RA)患者的滑膜和胰腺組織中IL-17B表達增加，IL-17B在成纖維細胞中增強TNF-α的作用，這對類風濕關節炎的免疫形成可能很重要^[3]。

IL-17D

IL-17D在許多細胞和器官中表達，但在淋巴細胞和單核細胞等免疫細胞中表達微弱。IL-17D誘導內皮細胞產生IL-6、IL-8和GM-CSF。對骨髓前體細胞的造血也有抑制作用。其他研究表明IL-17D與病毒和腫瘤疾病有關，特別是通過自然殺傷細胞(NK細胞)的招募。然而，目前關于IL-17D在腫瘤發展過程中的數據是矛盾的。在動物模型中，IL-17D的缺乏導致了對病毒更高的易感性^[3]。

IL-17C

IL-17C不是由T淋巴細胞產生，而是主要由上皮細胞如角質細胞產生。在人銀屑病斑塊中可以檢測到高濃度的IL-17C。它可以作為上皮炎癥的自分泌刺激物，特別是與TNF-α結合時。IL-17C在角質細胞中的過度表達導致小鼠銀屑病樣皮炎。IL-17C還能促進感覺神經的生長，在皮膚皰疹感染的小鼠模型中，IL-17C可以以類似于NGF(神經生長因子)的方式誘導神經元生長。也有報道稱，在銀屑病和特應性皮炎小鼠模型中，IL-17C的缺失顯著降低了炎癥反應。IL-17C因此作為免疫反應的上皮刺激物，獨立于T細胞發揮作用^[3]。

IL-17E (IL-25)

IL-17E誘導角質形成細胞增殖，并能夠激活先天免疫細胞。在銀屑病中，IL-17E由角質形成細胞強烈表達并激活特異性亞型巨噬細胞(M2或組織巨噬細胞)。銀屑病皮損中IL-17E的表達與中性粒細胞數量呈正相關，與T淋巴細胞數量呈負相關。這是令人驚訝的，因為IL-17E在很長一段時間內被視為在Th2免疫應答中起作用的細胞因子。過敏性哮喘動物模型顯示，用中和抗體抑制IL-17E可顯著降低支氣管高反應性和炎癥反應中血清IgE濃度和組織學特征。同樣，IL-17E在特應性濕疹中也有強烈表達^[3]。

和IL-17C一樣，IL-17E似乎能放大皮膚內固有的炎癥過程，獨立于適應性免疫系統的細胞^[3]。

IL-17受體家族

圖2. IL-17亞型與相關受體、產生細胞、對其他細胞的影響以及與疾病的關系概述^[3]

IL-17信號通路

IL-17信號轉導始于IL-17A/A、IL-17A/F或IL-17F/F細胞因子與其受體IL-17RA和IL-17RC的結合。與配體結合后，Act1激活多個通過不同TRAF蛋白介導的獨立信號通路。TRAF6的激活可觸發NF-κB、C/EBPβ、C/EBPδ和MAPK通路。IL-17R-Act1復合物也通過TRAF4與MEKK3和MEK5結合，誘發ERK5激活。TRAF6和TRAF4介導的IL-17信號通路可導致炎癥基因的轉錄，而IL-17信號通路通過ACT1-TRAF2-TRAF5復合物控制IL-17靶基因mRNA的穩定性。因此，IL-17通過誘導新生基因轉錄或穩定靶基因mRNA轉錄來上調炎癥基因表達^[2]。

圖4. IL-17信號通路^[2]

近岸蛋白提供30余種IL-17系列靶點蛋白，適用于動物免疫、抗體篩選、功能評估和質量控制等不同環節的需求。

種類齊全：IL-17A/B/C/D/E/F、IL-17A&17F以及IL-17RA/RB/RD/RE共30余款靶點蛋白可根據需求任意選擇；

不同標簽：His/Fc/Biotin

高純度：經過SDS-PAGE/SEC-HPLC驗證

高活性：經過ELISA/BLI/Cell驗證

部分數據展示：

經過SEC-HPLC驗證：

Greater than 95% as determined by SEC-HPLC. (Cat#C774)

經過ELISA驗證

Immobilized Human IL-17RA-Fc(Cat#CI53) at 2μg/ml (100 μl/well)can bind Human IL-17A-His(Cat#C774).The ED50 of Human IL-17A-His(Cat#C774) is 0.49 ng/ml.

經過BLI驗證

Loaded Biotinylated Human IL-17RA-Fc(Cat#CY89) on Pro A Biosensor, can bind Human IL-17A-His(Cat#C774) with an affinity constant of 0.003 nM as determined in BLI assay.

經過Cell驗證

Measured by its ability to induce IL-6 secretion by NIH3T3 mouse embryonic fibroblast cells. The ED50 for this effect is 1-10 ng/ml.(Cat#C774) 

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參考文獻

[1] Chung, Soo-Hyun et al. “Interleukin-17 family members in health and disease.” International immunology vol. 33,12 (2021): 723-729. doi:10.1093/intimm/dxab075

[2] Amatya, Nilesh et al. “IL-17 Signaling: The Yin and the Yang.” Trends in immunology vol. 38,5 (2017): 310-322. doi:10.1016/j.it.2017.01.006

[3] Lauffer, Felix et al. “Cytokines of the IL-17 family in psoriasis.” Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft = Journal of the German Society of Dermatology : JDDG vol. 18,7 (2020): 675-681. doi:10.1111/ddg.14124