肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)是由間質成纖維細胞產生的細胞因子，可以作用于多種組織和細胞類型，同時對癌細胞的活性在腫瘤發展過程中起重要作用。
HGF/MET信號通路伴隨細胞生命全周期
HGF通過結合c-Met受體，誘導其均二聚化來激活其配體，進而激活下游信號傳導（如STAT3，GRB2，SHC，CRK，PI3K等），參與各種生物學反應，包括增殖、遷移、細胞存活、形態發生和血管生成（圖1）。
圖1. HGF/MET信號通路及其靶向療法的概覽 (Moosavi, F. et. al, 2021)
HGF/MET通路結合TME，促進腫瘤發展
研究發現，HGF/c-Met信號傳導途徑可能通過激活特定通路誘導癌細胞與其所處的腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, TME）之間的交互作用，從而影響腫瘤發育的多個方面，如腫瘤轉化、腫瘤細胞的生長和擴散、新血管生成以及免疫監視逃逸等。
1. HGF/MET信號通路與癌癥發生
HGF/c-Met信號傳導通過激活多個下游信號通路賦予癌細胞侵襲性，觸發癌細胞的增殖，遷移和存活。例如，癌細胞可能分泌大量HGF到TME中從而向更具攻擊性表型轉化。此過程中，HGF以自分泌方式維持癌細胞中活化的HGF/c-Met信號傳導的同時，通過旁分泌刺激周圍基質細胞中HGF激活的c-Met受體，進一步增加HGF在腫瘤微環境中的表達（圖2）。而分泌的HGF在TME中積累，可能在表達c-Met的不同免疫細胞中引起免疫抑制作用。
圖2. 癌細胞分泌HGF可以激活周圍基質細胞c-Met 受體，促進HGF自分泌和旁分泌 (Zambelli, A. et. al, 2021)
2. HGF/MET信號通路與癌癥維持
HGF/c-Met信號傳導已被認為是維持癌癥干細胞（Cancer Stem Cells, CSC）的關鍵途徑：HGF/c-Met介導的腫瘤-基質細胞交互作用可以維持胰腺腫瘤干細胞偏好的糖代謝；在結腸癌中，HGF/c-Met交互作用可以驅動wnt/β-catenin途徑的異常表達，觸發癌細胞轉移；在肝細胞癌（HepatoCellular carcinoma, HCC）中，與癌癥相關的成纖維細胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）中激活的c-Met/FRA1/HEY1級聯反應是CSC自我更新的重要調節劑；此外c-Met通路的激活有助于上皮-間質轉化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT），以保持腫瘤中的CSC數量，并通過激活遷移促進癌細胞的轉移擴散。
3. HGF/MET信號通路與新血管生成
腦癌細胞具有很高的新血管生成能力，可持續誘導血管形成。而HGF/c-Met信號傳導可通過多個步驟調控血管生成：
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c-Met通路可以調節血管內皮生長因子（VEGFA）的表達并抑制具有血管生成抑制作用的凝血酶敏感蛋白1（thrombospondin 1）；
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TME中的HGF/c-Met交互作用可促進祖內皮細胞的增殖、遷移和分化。
HGF/MET為靶點，發現癌癥治療"隱秘角落"
化學抵抗是長期暴露于癌癥藥物后癌細胞中產生適應性反應的結果。最近的一項非小細胞肺癌（NSCLC）相關研究表明，在TME中建立的代謝共生是癌細胞對表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑產生抗藥性的原因。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）導致的能量代謝變化可使癌細胞從中受益。而HGF可以刺激肝細胞，胰腺β細胞和肌管對葡萄糖的攝取。此外，TME中分泌的乳酸可以誘導癌癥相關的成纖維細胞（CAF）激活NFkB信號傳導途徑生產HGF。
目前，基于對HGF/c-Met通路的研究與發現，全球多家相關企業均布局以此通路及其相關通路為靶點的藥物開發，且多處于臨床初期階段（臨床一期、二期）（圖3）。而為了進一步開發優化針對不同癌癥的治療方案，需要更深入的了解HGF/c-MET及其相關通路（VEGF, EGF, AXL等）。
圖3. 目前針對靶點HGF/c-Met及相關通路藥物開發進展 (https://data.pharmacodia.com/v3/nct#/main/nctInfo)
ACROBiosystems自主開發的一系列HGF/c-MET, VEGF&VEGF R, EGF&EGF R蛋白，生物活性經SPR/BLI/ELISA/MALS等多項技術驗證。免費提供相應的protocol，幫助您縮短研發周期。
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分子名 |
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物種 |
產品描述 |
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HGF |
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Human
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Human HGF Protein, His Tag (MALS verified)
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HGF
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HGF R
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Human
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Human HGF R/c-MET Protein, His Tag
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HGF R
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Human
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Human HGF R/c-MET Protein, Fc Tag (MALS verified)
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HGF R
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Human
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Biotinylated Human HGF R/c-MET Protein, Avitag?,His Tag (MALS verified)
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生物活性經多平臺驗證
Immobilized Human HGF, His Tag at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human HGF R, Fc Tag (Cat. No. MET-H5256) with a linear range of 1-39 ng/mL (QC tested).
Human HGF R Protein, Fc Tag (Cat. No. MET-H5256) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human HGF Protein, His Tag (Cat. No. HGF-H52H3) with an affinity constant of 75.2 pM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).
Loaded Human HGF R, Fc Tag (Cat. No. MET-H5256) on Protein A Biosensor, can bind Human HGF, His Tag (Cat. No. HGF-H52H3) with an affinity constant of 3.29 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
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參考文獻