繪譜導(dǎo)讀 | 2023年8月代謝組學(xué)文獻(xiàn)精選-技術(shù)前沿-資訊-生物在線

繪譜導(dǎo)讀 | 2023年8月代謝組學(xué)文獻(xiàn)精選

作者：麥特繪譜生物科技（上海）有限公司暫無發(fā)布時(shí)間 (訪問量:23677)

導(dǎo)讀聚焦

腸道菌群代謝對宿主的影響

與飲食相關(guān)的腸道衍生代謝物可介導(dǎo)兒童認(rèn)知發(fā)展, 在小鼠中驗(yàn)證早期糞便移植在整個(gè)成年期具有持久影響（1）；白色念珠菌衍生的苯丙酮酸（PPA）可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺菌活性并防止膿毒癥發(fā)生（2）。

脂質(zhì)的新作用

內(nèi)源性脂質(zhì)——油酰乙醇酰胺 (OEA)在哺乳動(dòng)物外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中產(chǎn)生，并被發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默癥（AD）患者中下調(diào)，該研究發(fā)現(xiàn)OEA能夠激活 PPARα 信號(hào)傳導(dǎo)及其下游細(xì)胞表面受體 CD36 活性，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞 β-淀粉樣蛋白(Aβ)的攝取和清除（3）; 腸道鞘脂穩(wěn)態(tài)影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和代際健康，天然產(chǎn)物熊果酸通過增強(qiáng)母體提供鞘氨醇-1-磷酸（一種具有生物活性的鞘脂）來提供神經(jīng)保護(hù)（4）。

氨基酸與腫瘤細(xì)胞鐵死亡

缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α）是缺氧腫瘤微環(huán)境的主要驅(qū)動(dòng)因子，通過調(diào)節(jié)糖酵解和谷氨酸代謝共同促進(jìn)實(shí)體瘤細(xì)胞鐵死亡抵抗。HIF-1α作為SLC1A1上游轉(zhuǎn)錄因子，可以激活其表達(dá)，促進(jìn)谷氨酸攝取，進(jìn)而交換更多細(xì)胞外胱氨酸，最終導(dǎo)致鐵死亡抵抗（7）；甲硫氨酸Met的長期缺乏和短暫饑餓對腫瘤細(xì)胞鐵死亡具有截然相反的調(diào)控作用，飲食中Met的間歇性剝奪可顯著增強(qiáng)腫瘤對鐵死亡的敏感性，并且與PD-1抗體協(xié)同抑制腫瘤進(jìn)展，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)（8）。在上述兩項(xiàng)研究中，胱氨酸均是鐵死亡的重要媒介。

1. Brain, Behavior, and Immunity | 腸道衍生代謝物介導(dǎo)兒童認(rèn)知發(fā)展：小鼠的早期糞便移植在整個(gè)成年期具有持久影響

2. Cellular & Molecular Immunology | 共生白色念珠菌的代謝產(chǎn)物增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺菌活性并防止膿毒癥發(fā)生

3. Molecular Neurodegeneration | 在AD小鼠模型中油脂乙醇酰胺促進(jìn)PPARα和TFEB信號(hào)傳導(dǎo)并減弱Aβ病理

4. Nature Cell Biology | 腸道鞘脂具有代際神經(jīng)保護(hù)作用

5. Nature Neuroscience | 皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞通過調(diào)節(jié)突觸興奮和抑制平衡來調(diào)節(jié)雄性小鼠的優(yōu)勢行為

6. Immunity | 酮解作用通過影響組蛋白乙酰化來驅(qū)動(dòng)CD8⁺T細(xì)胞效應(yīng)功能

7. Cell Reports | HIF-1α通過促進(jìn)乳酸生成和激活SLC1A1來驅(qū)動(dòng)實(shí)體腫瘤的鐵死亡抵抗

8. Nature Communications | 間歇性甲硫氨酸饑餓或可增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果

資源領(lǐng)取

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第一篇、 Brain, Behavior, and Immunity | 腸道衍生代謝物介導(dǎo)兒童認(rèn)知發(fā)展：小鼠的早期糞便移植在整個(gè)成年期具有持久影響

兒童早期神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的延遲被認(rèn)為是成年生活中精神障礙的預(yù)測因素，結(jié)合微生物群和代謝組數(shù)據(jù)的多組學(xué)方法可提供對腸腦串?dāng)_效應(yīng)器和潛在機(jī)制的見解。本研究檢測分析了兒童（糞便，尿液）和小鼠（糞便，血漿）的代謝組特征，并評估了菌糞移植（FMT）后小鼠的糞便微生物群組成，結(jié)合飲食為兒童神經(jīng)發(fā)育提供營養(yǎng)治療線索。

1.?將部分兒童糞便樣本移植到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知表型可通過移植而轉(zhuǎn)移。代謝組學(xué)結(jié)果顯示，兒童和FMT受體小鼠中存在一致的預(yù)測認(rèn)知表型的共同代謝物，其中認(rèn)知表型與兒童甘露糖和小鼠木糖、阿拉伯糖呈正相關(guān)，與乙酸鹽和丁酸鹽呈負(fù)相關(guān)。

2.?進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)兒童和受體小鼠的認(rèn)知評分相關(guān)，并觀察到依賴于FMT的腦代謝修飾。接受來自高認(rèn)知或富含保護(hù)性代謝物兒童的FMT的小鼠在成年期也能表現(xiàn)出較好的認(rèn)知行為表現(xiàn)。參與炎癥、嘌呤代謝和神經(jīng)遞質(zhì)合成的黃嘌呤、次黃嘌呤、甲酸鹽、甘露糖、酪氨酸、苯丙氨酸和谷氨酰胺介導(dǎo)了供體兒童和受體小鼠的腸道認(rèn)知軸。

3.?菌群測序結(jié)果顯示，F(xiàn)MT受體小鼠與假手術(shù)組小鼠在α多樣性、β多樣性與菌群豐度方面存在差異。頸動(dòng)脈中的血管阻力和壓力數(shù)據(jù)解釋了部分代謝物與認(rèn)知發(fā)展的關(guān)系。分析兒童的飲食信息后發(fā)現(xiàn)，兒童食用豆類、全脂酸奶和雞蛋，以及攝入鐵、鋅和維生素D可能獲得保護(hù)性的腸道代謝物。

參考文獻(xiàn)

Gut-derived metabolites mediating cognitive development in 5-year-old children: Early-life transplant in mice has lasting effects throughout adulthood.?Brain, Behavior, and Immunity. 2023.

第二篇、Cellular & Molecular Immunology | 共生白色念珠菌的代謝產(chǎn)物增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺菌活性并防止膿毒癥發(fā)生

腸道微生物組被認(rèn)為是膿毒癥發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。然而腸道菌群對膿毒癥發(fā)展的貢獻(xiàn)仍未完全了解。本研究通過綜合代謝組學(xué)和真菌基因工程數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)白色念珠菌衍生的苯丙酮酸（PPA）可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺菌活性并防止膿毒癥發(fā)生。

1.?首先在受試者人群中發(fā)現(xiàn)與健康受試者相比，細(xì)菌性膿毒癥患者的白色念珠菌顯著減少。基于盲腸結(jié)扎穿刺（CLP）攻擊小鼠模型的實(shí)驗(yàn)表明，白色念珠菌培養(yǎng)物上清液中存在預(yù)防膿毒癥的活性分子。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，白色念珠菌培養(yǎng)物上清液的有益作用與巨噬細(xì)胞殺菌活性的增加有關(guān)。

2.?對上白色念珠菌培養(yǎng)上清液（Sup）和空白培養(yǎng)基進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)Sup中的PPA水平顯著高于培養(yǎng)基。隨后的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明了白色念珠菌衍生的PPA在預(yù)防膿毒癥方面的關(guān)鍵作用，且可能與巨噬細(xì)胞有關(guān)。從機(jī)制上講，PPA可直接與Sirtuin 2（SIRT2）結(jié)合，并增加活性氧（ROS）的產(chǎn)生從而發(fā)揮清除細(xì)菌的作用。

3.?進(jìn)一步研究顯示Sup或PPA可促進(jìn)細(xì)菌清除并對膿毒癥豬的器官具有保護(hù)作用。PPA的處理增加了膿毒癥患者人血單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞（MDM）對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的殺滅作用，并與患者膿毒癥嚴(yán)重程度的標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，整體強(qiáng)調(diào)了PPA可能在人類細(xì)菌性膿毒癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

參考文獻(xiàn)

A metabolite from commensal Candida albicans enhances the bactericidal activity of macrophages and protects against sepsis.?Cellular & Molecular Immunology. 2023.

第三篇、Molecular Neurodegeneration | 在AD小鼠模型中油脂乙醇酰胺促進(jìn)PPARα和TFEB信號(hào)傳導(dǎo)并減弱Aβ病理

作為內(nèi)源性脂質(zhì)，油酰乙醇酰胺 (OEA)已被證明可延長線蟲的壽命；OEA在哺乳動(dòng)物外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中產(chǎn)生，并被發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默癥（AD）患者中下調(diào)。本研究發(fā)現(xiàn)OEA能夠激活 PPARα 信號(hào)傳導(dǎo)及其下游細(xì)胞表面受體 CD36 活性，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞 β-淀粉樣蛋白(Aβ)的攝取和清除。

1.?通過表達(dá)譜和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，確認(rèn)了大齡小鼠或AD患者大腦中Ppara和Cyp4a14表達(dá)下降，與 Aβ 病理學(xué)相關(guān)的 PPARα 通路減少， PPARα 和 TFEB 信號(hào)通路可能存在互作。用OEA類似物KDS-5104處理細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其直接作用于 PPARα，上調(diào)其下游基因表達(dá)，間接作用于 TFEB 轉(zhuǎn)錄和信號(hào)傳導(dǎo)以增強(qiáng) PPARα 活性。

2.?TFEB 活性受 mTORC1嚴(yán)格調(diào)控。然而，KDS- 5104處理細(xì)胞后，未觀察到 pS6K表達(dá)和Akt活性受影響。KDS-5104處理BV2細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致溶酶體含量增加，支持 OEA/KDS-5104 以 PPARα 依賴性方式促進(jìn)溶酶體產(chǎn)生和活性增加。KDS-5104 處理小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致多種吞噬相關(guān)基因增加并通過熒光標(biāo)記珠攝取分析證實(shí)。與對照相比，KDS-5104 處理小膠質(zhì)細(xì)胞的剩余 Aβ 百分比顯著降低，CD36參與介導(dǎo)Aβ攝取。

3.?KDS-5104處理可減少 LPS 誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥以及脂滴形成，并且這些作用依賴于 PPARα。脂質(zhì)失調(diào)是 AD 發(fā)展的關(guān)鍵事件。小鼠接受KDS-5104處理后沒有異常行為，但皮質(zhì)和肝臟中 PPARα 和 TFEB 通路基因的表達(dá)增加;在KDS-5104處理的AD小鼠（5xFAD）中也發(fā)現(xiàn)相關(guān)指標(biāo)增加。非靶向脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，5xFAD 小鼠156 種脂質(zhì)通過 KDS-5104 治療恢復(fù)。病理學(xué)分析結(jié)合相關(guān)指標(biāo)檢測發(fā)現(xiàn)，KDS-5104 治療可致 5xFAD 小鼠突觸標(biāo)記物表達(dá)增加，減輕 Aβ 病理學(xué)和認(rèn)知缺陷。

參考文獻(xiàn)

Oleoylethanolamide facilitates PPARα and TFEB signaling and attenuates Aβ pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease.?Molecular Neurodegeneration. 2023.

第四篇、Nature Cell Biology | 腸道鞘脂具有代際神經(jīng)保護(hù)作用

動(dòng)物暴露于環(huán)境和飲食會(huì)改變后代的生理和發(fā)育。小RNA、DNA甲基化和染色質(zhì)修飾的表觀遺傳機(jī)制，并不能回答母體新陳代謝和供給改變是否會(huì)影響后代的神經(jīng)元健康這一難題。本研究使用麗隱桿線蟲軸突脆性模型，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充天然熊果酸（UA），特別是在卵母細(xì)胞生成過程中，能促進(jìn)軸突運(yùn)輸并降低線蟲代際間的軸突脆性。

1.?在天然產(chǎn)物篩選中， UA是mec-17(ok2109);?lon-2(e678)?中軸突脆性的抑制因子。喂食UA后mec-17(ok2109);?lon-2(e678)運(yùn)動(dòng)性或體長沒有變化，其后代軸突變性減少。秀麗隱桿線蟲P0階段暴露于UA可減少F1和F2代中的PLM軸突斷裂，表明UA的健康作用在配子中積累并表現(xiàn)為代際間的神經(jīng)保護(hù)作用。這主要是由于UA通過刺激母體卵黃中的替代因子，優(yōu)化卵母細(xì)胞/胚胎環(huán)境以促進(jìn)軸突健康。

2.?轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺酶1（asah-1）顯著變化，UA處理asah-1缺陷母體并不能改善后代PLM 軸突脆性。使用GFP標(biāo)簽，發(fā)現(xiàn)UA在腸道中能激活asah-1的啟動(dòng)子并通過單細(xì)胞測序證實(shí)asah-1腸道表達(dá)。然而，使用異源啟動(dòng)子也能減少PLM軸突斷裂。腸道asah-1表達(dá)降低了微管穩(wěn)定性缺陷動(dòng)物的PLM軸突脆性，其表達(dá)不當(dāng)則導(dǎo)致細(xì)胞自主神經(jīng)發(fā)育缺陷。

3.?腸道sptl-1/sphk-1的表達(dá)與mec-17(ok2109);?lon-2(e678)的PLM軸突斷裂相關(guān)，并通過RNAi證實(shí)UA神經(jīng)保護(hù)作用是S1P依賴性的；腸道S1P在卵黃內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至卵母細(xì)胞；通過使用S1P-熒光素喂養(yǎng)觀察到卵黃依賴性腸-卵母細(xì)胞運(yùn)輸，S1P神經(jīng)保護(hù)需要rme-2。UA和S1P可以在不同的遺傳和神經(jīng)元背景下促進(jìn)軸突健康，而PQM-1和CEH-60是UA誘導(dǎo)asah-1以及響應(yīng)UA暴露的神經(jīng)保護(hù)所必需的。

參考文獻(xiàn)

An intestinal sphingolipid confers intergenerational neuroprotection.?Nature Cell Biology. 2023.

第五篇、Nature Neuroscience | 皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞通過調(diào)節(jié)突觸興奮和抑制平衡來調(diào)節(jié)雄性小鼠的優(yōu)勢行為

社會(huì)等級(jí)的形成對個(gè)體和群體的發(fā)展和穩(wěn)定至關(guān)重要。星形膠質(zhì)細(xì)胞是三方突觸的組成部分，在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能中起著重要作用，可以精確地協(xié)調(diào)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的突觸形成/消除和活動(dòng)調(diào)節(jié)，釋放各種類型的膠質(zhì)遞質(zhì)來監(jiān)測、支持和調(diào)節(jié)興奮性和抑制性（E/I）神經(jīng)元活動(dòng)。本研究發(fā)現(xiàn)皮層膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)突觸E/I平衡影響雄鼠的社會(huì)等級(jí)，可通過人為調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)，改變已建立的社會(huì)等級(jí)。

1.?將編碼hM3Dq的AAV（AAV5-gfaABC1D-hM3Dq-mCherry）（人類M3乙酰膽堿受體的腺相關(guān)病毒載體）注射到等級(jí)4（等級(jí)越高越劣勢）小鼠的右PL區(qū)域（大腦背側(cè)前額葉），并腹腔注射CNO（藥物）激活星膠活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)第4等級(jí)小鼠在地位上升高，dmPFC星膠的激活可能直接影響小鼠的優(yōu)勢行為。

2.?使用體外急性腦片和體內(nèi)微透析技術(shù)測量藥理激活后的dmPFC星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的星膠遞質(zhì)—谷氨酸和ATP的胞外水平，發(fā)現(xiàn)經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活后，注射 gfaABC1D-hM3Dq（可使hM3Dq受體在星形膠質(zhì)細(xì)胞中得到特異性的表達(dá)）的小鼠急性dmPFC切片中谷氨酸和ATP均升高。

3.?進(jìn)一步通過微透析在體內(nèi)證實(shí)，化學(xué)基因激活星形膠質(zhì)細(xì)胞后，dmPFC的胞外谷氨酸水平逐漸增加，在1小時(shí)內(nèi)持續(xù)增加。胞外ATP水平在星膠激活后30分鐘達(dá)到峰值，60分鐘和90分鐘恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。

參考文獻(xiàn)

Cortical astrocytes modulate dominance behavior in male mice by regulating synaptic excitatory and inhibitory balance.?Nature neuroscience. 2023.

第六篇、Immunity | 酮解作用通過影響組蛋白乙酰化來驅(qū)動(dòng)CD8⁺T細(xì)胞效應(yīng)功能

CD8⁺T細(xì)胞在宿主防御中起著核心作用，通過細(xì)胞代謝來支持其效應(yīng)功能，營養(yǎng)的有效性對T細(xì)胞功能至關(guān)重要，而感染會(huì)引發(fā)宿主代謝的變化，影響感染的發(fā)病機(jī)制和疾病耐受性。然而，目前對于免疫應(yīng)答過程中T細(xì)胞內(nèi)在的代謝底物、代謝程序如何與宿主代謝變化協(xié)同作用的尚不清楚。本研究確定了細(xì)胞內(nèi)在酮解是最佳CD8⁺T細(xì)胞效應(yīng)反應(yīng)的代謝和表觀遺傳驅(qū)動(dòng)因素。

1.?通過meta分析發(fā)現(xiàn)，在功能Teff細(xì)胞群中富集了與CD8⁺T細(xì)胞毒性相關(guān)的基因，而功能失調(diào)的CD8⁺T細(xì)胞顯示與T細(xì)胞衰竭和炎癥信號(hào)相關(guān)的基因富集，其中，KBs的合成和降解是功能CD8⁺T細(xì)胞中富集程度最高的代謝途徑。

2.?通過[U-¹³C₄]代謝流實(shí)驗(yàn)，[U-¹³C₄]-βOHB衍生的碳在TCA循環(huán)中間體中含量最高，對檸檬酸鹽（M+2）池的貢獻(xiàn)是[U-¹³C₄]-葡萄糖的5倍。將活化的CD8⁺Teff細(xì)胞與[U-¹³C₆]-葡萄糖和[2,4-¹³C₂]-βOHB一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)第一輪TCA循環(huán)中產(chǎn)生的代謝中間體將被標(biāo)記為來自βOHB的M+1和來自葡萄糖的M+2。

3.?離體同位素示蹤實(shí)驗(yàn)顯示，從感染小鼠中分離的CD8⁺Teff細(xì)胞持續(xù)優(yōu)先利用βOHB而非葡萄糖為三羧酸循環(huán)提供燃料。短時(shí)體內(nèi)示蹤顯示，CD8⁺Teff細(xì)胞可迅速攝取并氧化注入體內(nèi)的βOHB。

4.?用[U-¹³C₄]-βOHB培養(yǎng)體外活化的CD8⁺T細(xì)胞，并通過質(zhì)譜法測定¹³C標(biāo)記的乙酰基團(tuán)在組蛋白H3上的富集程度，發(fā)現(xiàn)來自[U-¹³C₄]-βOHB的碳在組蛋白H3K27上富集，而在Bdh1^-/-?T細(xì)胞中卻沒有這種富集現(xiàn)象。

參考文獻(xiàn)

Ketolysis drives CD8⁺T cell effector function through effects on histone acetylation.?Immunity. 2023.

第七篇、Cell Reports | HIF-1α通過促進(jìn)乳酸生成和激活SLC1A1來驅(qū)動(dòng)實(shí)體腫瘤的鐵死亡抵抗

實(shí)體瘤對鐵死亡（ferroptosis）具有很強(qiáng)的耐藥性，而在實(shí)體瘤中調(diào)控鐵死亡抵抗的機(jī)制仍不明晰。缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α）是缺氧腫瘤微環(huán)境的主要驅(qū)動(dòng)因子，通過調(diào)節(jié)糖酵解和谷氨酸代謝共同促進(jìn)實(shí)體瘤細(xì)胞鐵死亡抵抗。本研究確定了HIF-1α抑制劑和鐵死亡誘導(dǎo)劑（FIN）聯(lián)合治療可作為一種新的有效的實(shí)體腫瘤治療策略。

1.?給予皮下荷瘤小鼠鐵死亡誘導(dǎo)劑柳氮磺吡啶（SAS）治療，發(fā)現(xiàn)缺氧與鐵死亡區(qū)域存在明顯的空間互斥性，并在體外研究證實(shí)缺氧會(huì)明顯導(dǎo)致鐵死亡抵抗。由此推測缺氧導(dǎo)致鐵死亡抵抗在實(shí)體腫瘤中普遍存在。

2.?分別構(gòu)建了HIF-1α、HIF-2α單基因敲除及雙重敲除的細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)敲除HIF-1α促進(jìn)鐵死亡敏感，而敲除HIF-2α促進(jìn)鐵死亡抵抗。HIF-1/2α雙重敲除也顯著促進(jìn)了鐵死亡敏感，這提示HIF-1α可能是缺氧抵抗鐵死亡的主要驅(qū)動(dòng)因素，且可抵消HIF-2α對鐵死亡的增敏作用。探究了多種糖酵解產(chǎn)物的影響，發(fā)現(xiàn)乳酸以pH依賴的方式有效促進(jìn)鐵死亡抵抗。并且乳酸脫氫酶LDHA和LDHB的雙重敲除有效促進(jìn)了鐵死亡敏感性。

3.?進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)缺氧可以顯著上調(diào)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC1A1），且敲除HIF-1α后SLC1A1表達(dá)明顯降低。SLC1A1是一種鈉依賴性谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，可以主動(dòng)將細(xì)胞外谷氨酸回收到細(xì)胞中，提高了System xc-蛋白攝取胱氨酸的效率。HIF-1α作為SLC1A1上游轉(zhuǎn)錄因子，可以激活其表達(dá)，促進(jìn)谷氨酸攝取，進(jìn)而交換更多細(xì)胞外胱氨酸，最終導(dǎo)致鐵死亡抵抗。

參考文獻(xiàn)

HIF-1α drives resistance to ferroptosis in solid tumors by promoting lactate production and activating SLC1A1.?Cell Reports. 2023.

第八篇、Nature Communications | 間歇性甲硫氨酸饑餓或可增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果

甲硫氨酸（methionine，Met）限制飲食能夠抑制多種類型的腫瘤在體內(nèi)的生長，并且增強(qiáng)腫瘤對化療和放療的敏感性。然而，Met限制飲食干預(yù)對靶向腫瘤鐵死亡療法以及免疫治療的影響尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)Met的長期缺乏和短暫饑餓對腫瘤細(xì)胞鐵死亡具有截然相反的調(diào)控作用。飲食中Met的間歇性剝奪可顯著增強(qiáng)腫瘤對鐵死亡的敏感性，并且與PD-1抗體協(xié)同抑制腫瘤進(jìn)展，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

1.?在體外的氨基酸剝奪實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胱氨酸（Cyss）單獨(dú)缺乏可以顯著誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生，但Met的同時(shí)缺乏反而抑制了Cyss缺乏誘導(dǎo)的鐵死亡。

2.?檢測細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽（GSH）含量發(fā)現(xiàn)，雖然單獨(dú)缺乏Cyss或Met都能夠降低細(xì)胞內(nèi)的GSH含量，但Met的同時(shí)缺乏逆轉(zhuǎn)了Cyss缺乏導(dǎo)致的GSH下降。對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行短暫的（8h）Met饑餓預(yù)處理后再給予Cyss單獨(dú)缺乏的處理，反而促進(jìn)了鐵死亡，同時(shí)促進(jìn)了胞內(nèi)GSH含量的下降。

3.?在荷瘤小鼠中，長期給予Met缺乏的飲食則會(huì)抑制腫瘤鐵死亡的發(fā)生，而間歇性的Met飲食缺乏能夠顯著增強(qiáng)腫瘤對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。

4.?在腫瘤細(xì)胞與特異性CD8⁺T細(xì)胞共培養(yǎng)的體系中，發(fā)現(xiàn)Met的短暫饑餓也會(huì)顯著增強(qiáng)CD8⁺T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用。 Met的短暫饑餓通過上調(diào)CHAC1的表達(dá)，增強(qiáng)GSH的降解，從而促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。因此腫瘤細(xì)胞CHAC1的缺失能夠抑制鐵死亡，同時(shí)也會(huì)抑制CD8⁺T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。