導讀聚焦
腸道菌群代謝對宿主的影響
與飲食相關的腸道衍生代謝物可介導兒童認知發展, 在小鼠中驗證早期糞便移植在整個成年期具有持久影響（1）；白色念珠菌衍生的苯丙酮酸（PPA）可增強巨噬細胞的殺菌活性并防止膿毒癥發生（2）。
脂質的新作用
內源性脂質——油酰乙醇酰胺 (OEA)在哺乳動物外周組織和中樞神經系統 (CNS) 中產生，并被發現在阿爾茨海默癥（AD）患者中下調，該研究發現OEA能夠激活 PPARα 信號傳導及其下游細胞表面受體 CD36 活性，增強小膠質細胞 β-淀粉樣蛋白(Aβ)的攝取和清除（3）; 腸道鞘脂穩態影響神經系統的發育和代際健康，天然產物熊果酸通過增強母體提供鞘氨醇-1-磷酸（一種具有生物活性的鞘脂）來提供神經保護（4）。
氨基酸與腫瘤細胞鐵死亡
缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α）是缺氧腫瘤微環境的主要驅動因子，通過調節糖酵解和谷氨酸代謝共同促進實體瘤細胞鐵死亡抵抗。HIF-1α作為SLC1A1上游轉錄因子，可以激活其表達，促進谷氨酸攝取，進而交換更多細胞外胱氨酸，最終導致鐵死亡抵抗（7）；甲硫氨酸Met的長期缺乏和短暫饑餓對腫瘤細胞鐵死亡具有截然相反的調控作用，飲食中Met的間歇性剝奪可顯著增強腫瘤對鐵死亡的敏感性，并且與PD-1抗體協同抑制腫瘤進展，增強T細胞介導的抗腫瘤免疫反應（8）。在上述兩項研究中，胱氨酸均是鐵死亡的重要媒介。
目錄
1. Brain, Behavior, and Immunity | 腸道衍生代謝物介導兒童認知發展：小鼠的早期糞便移植在整個成年期具有持久影響
2. Cellular & Molecular Immunology | 共生白色念珠菌的代謝產物增強巨噬細胞的殺菌活性并防止膿毒癥發生
3. Molecular Neurodegeneration | 在AD小鼠模型中油脂乙醇酰胺促進PPARα和TFEB信號傳導并減弱Aβ病理
4. Nature Cell Biology | 腸道鞘脂具有代際神經保護作用
5. Nature Neuroscience | 皮質星形膠質細胞通過調節突觸興奮和抑制平衡來調節雄性小鼠的優勢行為
6. Immunity | 酮解作用通過影響組蛋白乙?；瘉眚寗覥D8+T細胞效應功能
7. Cell Reports | HIF-1α通過促進乳酸生成和激活SLC1A1來驅動實體腫瘤的鐵死亡抵抗
8. Nature Communications | 間歇性甲硫氨酸饑餓或可增強腫瘤免疫治療效果
資源領取
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第一篇、 Brain, Behavior, and Immunity | 腸道衍生代謝物介導兒童認知發展：小鼠的早期糞便移植在整個成年期具有持久影響
兒童早期神經認知發育的延遲被認為是成年生活中精神障礙的預測因素，結合微生物群和代謝組數據的多組學方法可提供對腸腦串擾效應器和潛在機制的見解。本研究檢測分析了兒童（糞便，尿液）和小鼠（糞便，血漿）的代謝組特征，并評估了菌糞移植（FMT）后小鼠的糞便微生物群組成，結合飲食為兒童神經發育提供營養治療線索。
1.?將部分兒童糞便樣本移植到小鼠體內，發現認知表型可通過移植而轉移。代謝組學結果顯示，兒童和FMT受體小鼠中存在一致的預測認知表型的共同代謝物，其中認知表型與兒童甘露糖和小鼠木糖、阿拉伯糖呈正相關，與乙酸鹽和丁酸鹽呈負相關。
2.?進一步研究發現兒童和受體小鼠的認知評分相關，并觀察到依賴于FMT的腦代謝修飾。接受來自高認知或富含保護性代謝物兒童的FMT的小鼠在成年期也能表現出較好的認知行為表現。參與炎癥、嘌呤代謝和神經遞質合成的黃嘌呤、次黃嘌呤、甲酸鹽、甘露糖、酪氨酸、苯丙氨酸和谷氨酰胺介導了供體兒童和受體小鼠的腸道認知軸。
3.?菌群測序結果顯示，FMT受體小鼠與假手術組小鼠在α多樣性、β多樣性與菌群豐度方面存在差異。頸動脈中的血管阻力和壓力數據解釋了部分代謝物與認知發展的關系。分析兒童的飲食信息后發現，兒童食用豆類、全脂酸奶和雞蛋，以及攝入鐵、鋅和維生素D可能獲得保護性的腸道代謝物。
參考文獻
Gut-derived metabolites mediating cognitive development in 5-year-old children: Early-life transplant in mice has lasting effects throughout adulthood.?Brain, Behavior, and Immunity. 2023.
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第二篇、Cellular & Molecular Immunology | 共生白色念珠菌的代謝產物增強巨噬細胞的殺菌活性并防止膿毒癥發生
腸道微生物組被認為是膿毒癥發展的關鍵調節因子。然而腸道菌群對膿毒癥發展的貢獻仍未完全了解。本研究通過綜合代謝組學和真菌基因工程數據分析，發現白色念珠菌衍生的苯丙酮酸（PPA）可增強巨噬細胞的殺菌活性并防止膿毒癥發生。
1.?首先在受試者人群中發現與健康受試者相比，細菌性膿毒癥患者的白色念珠菌顯著減少。基于盲腸結扎穿刺（CLP）攻擊小鼠模型的實驗表明，白色念珠菌培養物上清液中存在預防膿毒癥的活性分子。體外細胞實驗同樣證實，白色念珠菌培養物上清液的有益作用與巨噬細胞殺菌活性的增加有關。
2.?對上白色念珠菌培養上清液（Sup）和空白培養基進行了非靶向代謝組學分析，發現Sup中的PPA水平顯著高于培養基。隨后的體內外實驗證明了白色念珠菌衍生的PPA在預防膿毒癥方面的關鍵作用，且可能與巨噬細胞有關。從機制上講，PPA可直接與Sirtuin 2（SIRT2）結合，并增加活性氧（ROS）的產生從而發揮清除細菌的作用。
3.?進一步研究顯示Sup或PPA可促進細菌清除并對膿毒癥豬的器官具有保護作用。PPA的處理增加了膿毒癥患者人血單核細胞來源的巨噬細胞（MDM）對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的殺滅作用，并與患者膿毒癥嚴重程度的標志物呈負相關，整體強調了PPA可能在人類細菌性膿毒癥中發揮關鍵作用。
參考文獻
A metabolite from commensal Candida albicans enhances the bactericidal activity of macrophages and protects against sepsis.?Cellular & Molecular Immunology. 2023.
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第三篇、Molecular Neurodegeneration | 在AD小鼠模型中油脂乙醇酰胺促進PPARα和TFEB信號傳導并減弱Aβ病理
作為內源性脂質，油酰乙醇酰胺 (OEA)已被證明可延長線蟲的壽命；OEA在哺乳動物外周組織和中樞神經系統 (CNS) 中產生，并被發現在阿爾茨海默癥（AD）患者中下調。本研究發現OEA能夠激活 PPARα 信號傳導及其下游細胞表面受體 CD36 活性，增強小膠質細胞 β-淀粉樣蛋白(Aβ)的攝取和清除。
1.?通過表達譜和細胞實驗，確認了大齡小鼠或AD患者大腦中Ppara和Cyp4a14表達下降，與 Aβ 病理學相關的 PPARα 通路減少， PPARα 和 TFEB 信號通路可能存在互作。用OEA類似物KDS-5104處理細胞發現其直接作用于 PPARα，上調其下游基因表達，間接作用于 TFEB 轉錄和信號傳導以增強 PPARα 活性。
2.?TFEB 活性受 mTORC1嚴格調控。然而，KDS- 5104處理細胞后，未觀察到 pS6K表達和Akt活性受影響。KDS-5104處理BV2細胞和小膠質細胞導致溶酶體含量增加，支持 OEA/KDS-5104 以 PPARα 依賴性方式促進溶酶體產生和活性增加。KDS-5104 處理小膠質細胞導致多種吞噬相關基因增加并通過熒光標記珠攝取分析證實。與對照相比，KDS-5104 處理小膠質細胞的剩余 Aβ 百分比顯著降低，CD36參與介導Aβ攝取。
3.?KDS-5104處理可減少 LPS 誘導的神經炎癥以及脂滴形成，并且這些作用依賴于 PPARα。脂質失調是 AD 發展的關鍵事件。小鼠接受KDS-5104處理后沒有異常行為，但皮質和肝臟中 PPARα 和 TFEB 通路基因的表達增加;在KDS-5104處理的AD小鼠（5xFAD）中也發現相關指標增加。非靶向脂質組學分析發現，5xFAD 小鼠156 種脂質通過 KDS-5104 治療恢復。病理學分析結合相關指標檢測發現，KDS-5104 治療可致 5xFAD 小鼠突觸標記物表達增加，減輕 Aβ 病理學和認知缺陷。
參考文獻
Oleoylethanolamide facilitates PPARα and TFEB signaling and attenuates Aβ pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease.?Molecular Neurodegeneration. 2023.
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第四篇、Nature Cell Biology | 腸道鞘脂具有代際神經保護作用
動物暴露于環境和飲食會改變后代的生理和發育。小RNA、DNA甲基化和染色質修飾的表觀遺傳機制，并不能回答母體新陳代謝和供給改變是否會影響后代的神經元健康這一難題。本研究使用麗隱桿線蟲軸突脆性模型，發現補充天然熊果酸（UA），特別是在卵母細胞生成過程中，能促進軸突運輸并降低線蟲代際間的軸突脆性。
1.?在天然產物篩選中， UA是mec-17(ok2109);?lon-2(e678)?中軸突脆性的抑制因子。喂食UA后mec-17(ok2109);?lon-2(e678)運動性或體長沒有變化，其后代軸突變性減少。秀麗隱桿線蟲P0階段暴露于UA可減少F1和F2代中的PLM軸突斷裂，表明UA的健康作用在配子中積累并表現為代際間的神經保護作用。這主要是由于UA通過刺激母體卵黃中的替代因子，優化卵母細胞/胚胎環境以促進軸突健康。
2.?轉錄組分析發現神經酰胺酶1（asah-1）顯著變化，UA處理asah-1缺陷母體并不能改善后代PLM 軸突脆性。使用GFP標簽，發現UA在腸道中能激活asah-1的啟動子并通過單細胞測序證實asah-1腸道表達。然而，使用異源啟動子也能減少PLM軸突斷裂。腸道asah-1表達降低了微管穩定性缺陷動物的PLM軸突脆性，其表達不當則導致細胞自主神經發育缺陷。
3.?腸道sptl-1/sphk-1的表達與mec-17(ok2109);?lon-2(e678)的PLM軸突斷裂相關，并通過RNAi證實UA神經保護作用是S1P依賴性的；腸道S1P在卵黃內轉運至卵母細胞；通過使用S1P-熒光素喂養觀察到卵黃依賴性腸-卵母細胞運輸，S1P神經保護需要rme-2。UA和S1P可以在不同的遺傳和神經元背景下促進軸突健康，而PQM-1和CEH-60是UA誘導asah-1以及響應UA暴露的神經保護所必需的。
參考文獻
An intestinal sphingolipid confers intergenerational neuroprotection.?Nature Cell Biology. 2023.
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第五篇、Nature Neuroscience | 皮質星形膠質細胞通過調節突觸興奮和抑制平衡來調節雄性小鼠的優勢行為
社會等級的形成對個體和群體的發展和穩定至關重要。星形膠質細胞是三方突觸的組成部分，在神經網絡的功能中起著重要作用，可以精確地協調中樞和外周神經系統的突觸形成/消除和活動調節，釋放各種類型的膠質遞質來監測、支持和調節興奮性和抑制性（E/I）神經元活動。本研究發現皮層膠質細胞調節突觸E/I平衡影響雄鼠的社會等級，可通過人為調控星形膠質細胞活動，改變已建立的社會等級。
1.?將編碼hM3Dq的AAV（AAV5-gfaABC1D-hM3Dq-mCherry）（人類M3乙酰膽堿受體的腺相關病毒載體）注射到等級4（等級越高越劣勢）小鼠的右PL區域（大腦背側前額葉），并腹腔注射CNO（藥物）激活星膠活動。研究發現第4等級小鼠在地位上升高，dmPFC星膠的激活可能直接影響小鼠的優勢行為。
2.?使用體外急性腦片和體內微透析技術測量藥理激活后的dmPFC星形膠質細胞釋放的星膠遞質—谷氨酸和ATP的胞外水平，發現經星形膠質細胞激活后，注射 gfaABC1D-hM3Dq（可使hM3Dq受體在星形膠質細胞中得到特異性的表達）的小鼠急性dmPFC切片中谷氨酸和ATP均升高。
3.?進一步通過微透析在體內證實，化學基因激活星形膠質細胞后，dmPFC的胞外谷氨酸水平逐漸增加，在1小時內持續增加。胞外ATP水平在星膠激活后30分鐘達到峰值，60分鐘和90分鐘恢復到基礎水平。
參考文獻
Cortical astrocytes modulate dominance behavior in male mice by regulating synaptic excitatory and inhibitory balance.?Nature neuroscience. 2023.
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第六篇、Immunity | 酮解作用通過影響組蛋白乙?；瘉眚寗覥D8+T細胞效應功能
CD8+T細胞在宿主防御中起著核心作用，通過細胞代謝來支持其效應功能，營養的有效性對T細胞功能至關重要，而感染會引發宿主代謝的變化，影響感染的發病機制和疾病耐受性。然而，目前對于免疫應答過程中T細胞內在的代謝底物、代謝程序如何與宿主代謝變化協同作用的尚不清楚。本研究確定了細胞內在酮解是最佳CD8+T細胞效應反應的代謝和表觀遺傳驅動因素。
1.?通過meta分析發現，在功能Teff細胞群中富集了與CD8+T細胞毒性相關的基因，而功能失調的CD8+T細胞顯示與T細胞衰竭和炎癥信號相關的基因富集，其中，KBs的合成和降解是功能CD8+T細胞中富集程度最高的代謝途徑。
2.?通過[U-13C4]代謝流實驗，[U-13C4]-βOHB衍生的碳在TCA循環中間體中含量最高，對檸檬酸鹽（M+2）池的貢獻是[U-13C4]-葡萄糖的5倍。將活化的CD8+Teff細胞與[U-13C6]-葡萄糖和[2,4-13C2]-βOHB一起培養，發現第一輪TCA循環中產生的代謝中間體將被標記為來自βOHB的M+1和來自葡萄糖的M+2。
3.?離體同位素示蹤實驗顯示，從感染小鼠中分離的CD8+Teff細胞持續優先利用βOHB而非葡萄糖為三羧酸循環提供燃料。短時體內示蹤顯示，CD8+Teff細胞可迅速攝取并氧化注入體內的βOHB。
4.?用[U-13C4]-βOHB培養體外活化的CD8+T細胞，并通過質譜法測定13C標記的乙酰基團在組蛋白H3上的富集程度，發現來自[U-13C4]-βOHB的碳在組蛋白H3K27上富集，而在Bdh1-/-?T細胞中卻沒有這種富集現象。
參考文獻
Ketolysis drives CD8+T cell effector function through effects on histone acetylation.?Immunity. 2023.
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第七篇、Cell Reports | HIF-1α通過促進乳酸生成和激活SLC1A1來驅動實體腫瘤的鐵死亡抵抗
實體瘤對鐵死亡（ferroptosis）具有很強的耐藥性，而在實體瘤中調控鐵死亡抵抗的機制仍不明晰。缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α）是缺氧腫瘤微環境的主要驅動因子，通過調節糖酵解和谷氨酸代謝共同促進實體瘤細胞鐵死亡抵抗。本研究確定了HIF-1α抑制劑和鐵死亡誘導劑（FIN）聯合治療可作為一種新的有效的實體腫瘤治療策略。
1.?給予皮下荷瘤小鼠鐵死亡誘導劑柳氮磺吡啶（SAS）治療，發現缺氧與鐵死亡區域存在明顯的空間互斥性，并在體外研究證實缺氧會明顯導致鐵死亡抵抗。由此推測缺氧導致鐵死亡抵抗在實體腫瘤中普遍存在。
2.?分別構建了HIF-1α、HIF-2α單基因敲除及雙重敲除的細胞系，發現敲除HIF-1α促進鐵死亡敏感，而敲除HIF-2α促進鐵死亡抵抗。HIF-1/2α雙重敲除也顯著促進了鐵死亡敏感，這提示HIF-1α可能是缺氧抵抗鐵死亡的主要驅動因素，且可抵消HIF-2α對鐵死亡的增敏作用。探究了多種糖酵解產物的影響，發現乳酸以pH依賴的方式有效促進鐵死亡抵抗。并且乳酸脫氫酶LDHA和LDHB的雙重敲除有效促進了鐵死亡敏感性。
3.?進一步的研究發現缺氧可以顯著上調谷氨酸轉運體（SLC1A1），且敲除HIF-1α后SLC1A1表達明顯降低。SLC1A1是一種鈉依賴性谷氨酸轉運體，可以主動將細胞外谷氨酸回收到細胞中，提高了System xc-蛋白攝取胱氨酸的效率。HIF-1α作為SLC1A1上游轉錄因子，可以激活其表達，促進谷氨酸攝取，進而交換更多細胞外胱氨酸，最終導致鐵死亡抵抗。
參考文獻
HIF-1α drives resistance to ferroptosis in solid tumors by promoting lactate production and activating SLC1A1.?Cell Reports. 2023.
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第八篇、Nature Communications | 間歇性甲硫氨酸饑餓或可增強腫瘤免疫治療效果
甲硫氨酸（methionine，Met）限制飲食能夠抑制多種類型的腫瘤在體內的生長，并且增強腫瘤對化療和放療的敏感性。然而，Met限制飲食干預對靶向腫瘤鐵死亡療法以及免疫治療的影響尚不清楚。本研究發現Met的長期缺乏和短暫饑餓對腫瘤細胞鐵死亡具有截然相反的調控作用。飲食中Met的間歇性剝奪可顯著增強腫瘤對鐵死亡的敏感性，并且與PD-1抗體協同抑制腫瘤進展，增強T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。
1.?在體外的氨基酸剝奪實驗中發現胱氨酸（Cyss）單獨缺乏可以顯著誘導鐵死亡的發生，但Met的同時缺乏反而抑制了Cyss缺乏誘導的鐵死亡。
2.?檢測細胞內的谷胱甘肽（GSH）含量發現，雖然單獨缺乏Cyss或Met都能夠降低細胞內的GSH含量，但Met的同時缺乏逆轉了Cyss缺乏導致的GSH下降。對腫瘤細胞進行短暫的（8h）Met饑餓預處理后再給予Cyss單獨缺乏的處理，反而促進了鐵死亡，同時促進了胞內GSH含量的下降。
3.?在荷瘤小鼠中，長期給予Met缺乏的飲食則會抑制腫瘤鐵死亡的發生，而間歇性的Met飲食缺乏能夠顯著增強腫瘤對鐵死亡誘導劑的敏感性。
4.?在腫瘤細胞與特異性CD8+T細胞共培養的體系中，發現Met的短暫饑餓也會顯著增強CD8+T細胞介導的殺傷作用。 Met的短暫饑餓通過上調CHAC1的表達，增強GSH的降解，從而促進鐵死亡的發生。因此腫瘤細胞CHAC1的缺失能夠抑制鐵死亡，同時也會抑制CD8+T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。
參考文獻
Intermittent dietary methionine deprivation facilitates tumoral ferroptosis and synergizes with checkpoint blockade.?Nature Communications. 2023.
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