近日，來自Dana-Farber Cancer Institute的研究人員在Cell雜志上發表題為“Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis”的論文。
這項研究發現了惡性腦腫瘤免疫治療的一個潛在新靶點—CD161。該研究采用單細胞RNA測序（RNA-seq）重點對彌漫性膠質瘤中的浸潤T細胞進行分析，發現腫瘤T細胞能夠表達NK抑制性受體CD161（KLRB1基因編輯）。體外實驗結果表明KLRB1基因缺失的CD161抗體可以在體外增強T細胞介導的細胞殺傷，同時在活體實驗中也表現出抗腫瘤功能。CD161作為一種抑制免疫T細胞抗癌活動的分子，大大阻礙了免疫療法的療效。因此CD161可以作為腫瘤浸潤T細胞中免疫治療的靶標。
CD161（Killer cell lectin-like receptor subfamily B member 1）分子是一種同型二聚體C型凝集素，該分子可以在NK細胞和T細胞上表達。已有研究表明CD161是一種共刺激分子，與T細胞抗原受體（TCR）共刺激后可引起細胞因子（包括IL-4、IL-10、IL-17、IL-22）釋放，從而加速腸道上皮細胞的損傷修復。
而最新這篇文章則是側重介紹了浸潤到腫瘤中的T細胞可以表達CD161。眾所周知在癌癥免疫療法中T細胞是發揮腫瘤殺傷作用的關鍵。CD161受體是由腫瘤細胞和大腦中免疫抑制細胞上的一種名為CLEC2D的分子激活的。最終，CD161的激活削弱了T細胞對腫瘤細胞的攻擊，從而抑制免疫療法。
該研究采用單細胞RNA測序（RNA-seq）技術分析了來自31例膠質瘤患者新鮮腫瘤樣本的腫瘤浸潤T細胞，鑒定出由KLRB1基因編碼的CD161蛋白是一種潛在的抑制性受體。然后他們使用CRISPR/Cas9基因編輯技術去滅活T細胞中的KLRB1基因，結果表明CD161抑制了T細胞的殺傷功能（圖1）。
圖1. 實驗研究策略
為了確定阻斷CD161通路是否能恢復T細胞攻擊膠質瘤細胞的能力，研究人員采用了兩種方法使其無法發揮作用：1）敲除編碼CD161的基因KLRB1（圖2-1）；2）利用抗體來阻斷CD161-CLEC2D通路（圖2-2）。結果表明阻斷該通路起到了恢復T細胞的殺傷能力。更多的研究結果表明，阻斷CD161的通路之后PD-1的表達量也出現了降低，從而減少了T細胞耗竭。這為針對現在PD-1藥物耐受的腫瘤提供了一個新的治療思路，如何有效的用藥,或許CD161抗體將會是一個潛在的好方案。
圖 2. 靶向CD161通路增強T細胞激活
此外，研究結果還表明該通路也與許多其他主要的人類癌癥類型相關，包括黑色素瘤、肺癌、結直腸腸癌和肝癌。
目前針對CD161的藥物研發大多處在研究階段，沒有相應的藥物進入臨床研究階段?；诂F有文獻的報道，該靶點的聯合用藥在后續的腫瘤治療中或許具有重大的應用前景，或可為新型免疫治療藥物的開發和設計！目前廣大藥物研發工作者正在逐漸布局該靶點。
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