近年來，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）逐漸在全球流行，全球約1/4的人為NAFLD患者。其不僅可進展為更嚴重的肝病，還可增加肝外慢性疾病如2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟疾病等的患病風險。一項隊列研究表明，NAFLD的總體死亡風險隨組織學改變的加重而增加，即使是單純性脂肪變性也會增加71%的死亡風險。前期已有多項橫斷面研究報道了NAFLD患者的腸道菌群具有組成和功能上的改變，但鑒于研究設計，這些結果無法直接說明腸道菌群的改變是否始于疾病初期。不僅如此，腸道菌群作為生物標志物對NAFLD早期預測的價值如何尚不得而知。如何早期識別高風險人群以期在疾病進展前及時干預，已成為NAFLD防控中亟待解決的問題。
2022年6月9日，香港大學/Hans Kn?ll研究所Gianni Panagiotou教授、倪岳瓊博士，上海交通大學賈偉平院士及李華婷研究員共同通訊在Science Translational Medicine（IF=17.956）雜志上在線發表題為“Risk assessment with gut microbiome and metabolite markers in NAFLD development”的研究論文。通過納入2487 名中國人組成的社區隊列并進行為期 4 年的前瞻性研究，證明了在超聲診斷NAFLD之前，患者的腸道菌群組成和功能就已經不同于健康受試者，并構建了菌群預測模型，該模型能對健康受試者在未來4年NAFLD發病與否進行風險預測。（麥特繪譜提供Q200宏代謝組檢測服務）
研究采用巢式病例對照設計（如圖1所示），在課題組建立的上海臨港泥城社區慢性病防治隊列中開展。研究基于該隊列的3個社區，篩選出其中基線無脂肪肝但在4.6年隨訪期間新發的90例NAFLD病例，并根據性別、年齡、基線BMI、隨訪后BMI、BMI變化5個因素按1：1匹配出90例在隨訪后仍無NAFLD的健康對照，共180人作為主要研究對象。除了臨床信息外，作者分別利用基線采集的糞便和血清樣本進行宏基因組學和靶向代謝組學分析。
圖1. 研究思路
宏基因組分析發現，病例組和對照組在總體菌群構成方面并無顯著差異，但兩組與基線已經診斷為NAFLD的患者相比確有顯著差異。同時，在具體的細菌種屬和功能豐度上，病例組和對照組呈現出較大不同。兩組間共有8個菌屬、21個菌種豐度具有顯著差異。例如，Slackia、 Dorea formicigeneran在病例組中豐度較高，Methanobrevibacter、Phascolarctobacterium在病例組中豐度較低。菌群功能分析上，兩組間19條生物合成通路的豐度具有顯著差異。其中，病例組的香葉基香葉基二磷酸的生物合成、甲戊酸途徑2條菌群代謝通路豐度顯著低于對照組，既往研究發現在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠及患者中這兩條通路均呈現代謝紊亂；病例組的磷酸鹽代謝、膽酸降解2條菌群代謝通路的豐度顯著高于對照組，而膽酸含量的降低曾在既往研究中被視為NAFLD的早期標志。
菌群相關代謝組分析顯示，病例組的血清氨基酸水平顯著高于對照組，并在外部驗證集中發現支鏈氨基酸纈氨酸、芳香氨基酸酪氨酸分別與谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶相關，這一結果提示了氨基酸代謝的紊亂與NAFLD及NASH的發病機制有關。此外，共15種菌群相關代謝物水平在病例和對照組間具有顯著差異，包括在先前隊列或動物研究中發現的與NAFLD相關的代謝物，如3-氯酪氨酸、苯乳酸等，這些代謝物與菌群的物種組成有顯著相關性。
圖2. 宏基因組學和血清代謝組學的整體特征
基于受試者基線宏基因組學和代謝組學的特征和隨訪后NAFLD發病與否的情況，作者使用機器學習算法構建NAFLD的風險預測模型。最初的菌群模型使用了14個菌群組成、功能及代謝物特征，根據4.6年后的NAFLD狀態進行分類， ROC曲線下面積為0.72；通過增加少量簡易臨床指標，模型診斷能力得到顯著提升，終模型的ROC曲線下的面積可達0.80。進一步在4個外部NAFLD病例對照隊列中對模型的診斷能力進行驗證。除了來源于課題組內的MRS診斷的NAFLD隊列，另外3個隊列均為活檢診斷（分別來自香港大學徐愛民教授團隊、法國和美國）。在外部驗證中模型效能依舊穩定，ROC曲線下的面積為0.72~0.78。此外，該菌群預測模型顯示優于已報道的3個NAFLD臨床預測模型，并且這3個模型在結合菌群相關特征后，預測能力均有顯著提升。
綜上，這項研究確定了在未來數年內存在NAFLD風險的受試者的微生物組特征，構建了NAFLD的風險預測模型，并指出了其成為NAFLD非侵入性診斷測試的潛力，以補充現有的臨床篩查工具，借助廣泛的國際合作證明了模型的良好泛化能力，推動國際學界攜手應對代謝性疾病挑戰。同時，識別肝臟脂肪變性初期的微生物組特征也為探索基于微生物組的NAFLD預防和干預措施提供了新方向。
該研究由賈偉平院士團隊李華婷研究員與德國萊布尼茨漢斯諾爾研究所(Leibniz-HKI) Gianni Panagiotou教授、倪岳瓊博士合作完成。德國萊布尼茨漢斯諾爾研究所博士研究生Howell Leung和上海交通大學醫學院博士研究生龍曉雪為本文共同第一作者。
參考文獻
Risk assessment with gut microbiome and metabolite markers in NAFLD development. Science Translational Medicine. 2022.
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